“芪芍清淋方”治療氣陰兩虛型女性反復發作性尿路感染的臨床療效及預后分析

楊小琴，高瞻，邵魁卿，沈建武，陳豪特，丁家森，張澤家，王忠，謝佳琪

(中國中醫科學院西苑醫院泌尿外科，北京 100091)

尿路感染具有高發病率、高復發率、患病人群以女性為主等特點，其發病率在人類感染性疾病中居第二位[1]；調查研究顯示，在首次尿路感染發作后，約27%的女性會在半年內反復發作1次，2.7%的女性會反復發作2次及以上[2]。尿路感染不僅嚴重降低患者的生活質量，還增加了社會經濟衛生負擔。女性反復發作性尿路感染(recurrent urinary tract infection，rUTI)是指在1年內發作至少3次以上，或半年內發作至少2次以上的尿路感染[3]。研究表明在女性人群中，氣陰兩虛證是主要證型[4]，患者表現為尿頻、小腹不適，伴有倦怠乏力、手足心熱，以及遇勞加重或復發，舌紅少津，脈沉細或弦數或滑數等特點。

rUTI的治療分為急性期和緩解期，其中急性期以快速清除病原菌為主，使用足量足療程抗菌治療方案[5]，而中醫以清熱利濕通淋為法。在rUTI緩解期治療的重點為改善患者的臨床癥狀以及預防感染復發，美國泌尿外科協會/加拿大泌尿外科協會/女性尿動力學，盆腔醫學及尿路重建學會指南[6]推薦使用長療程、小劑量抗菌藥物治療方案。但有研究表明，該方案預防rUTI的發生只在用藥期間有效[6]，且長期使用抗菌藥會增加耐藥菌產生[7]。因此，非抗菌療法成為治療rUTI的研究重點[8]，而中醫藥在緩解rUTI臨床癥狀及降低復發率方面優勢明顯，能彌補單純抗菌藥治療的不足[9-11]。本研究旨在分析芪芍清淋方治療氣陰兩虛型女性rUTI的臨床療效及預后。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年12月至2020年12月于中國中醫科學院西苑醫院泌尿外科門診就診的120例氣陰兩虛型女性rUTI患者的臨床資料。按照治療方法不同分為對照組和觀察組，各60例。納入標準：①符合氣陰兩虛型rUTI診斷標準的女性患者；②處于rUTI緩解期，經急性發作期正規足量抗菌治療后，尿液分析結果陰性或部分指標弱陽性，伴有下泌尿系刺激癥狀以及全身癥狀者；③療程≥4周；④隨訪時間≥12周；⑤具有完整的診療記錄及隨訪資料；⑥患者均簽署了知情同意書。排除標準：①泌尿系超聲檢查發現合并有結石、泌尿系梗阻或泌尿系統解剖畸形等復雜性尿路感染者；②檢查發現存在婦科畸形及生殖道感染者。

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準 根據《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南(2019版)》[3]，rUTI指在1年內發作≥3次，或半年內發作≥2次，經尿液病原菌培養證實的單純尿路感染。主要臨床表現為下泌尿系刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)，排尿困難，尿后滴瀝，可伴有血尿或出現急迫性尿失禁。尿液分析和尿細菌培養符合尿路感染的診斷。

1.2.2中醫證候診斷標準 參照《22個專業95個病種中醫診療方案(合訂本)》[12]及《中醫藥單用/聯合抗生素治療常見感染性疾病臨床實踐指南·單純性下尿路感染》[13]中rUTI氣陰兩虛證的診斷標準。主癥：①尿頻；②倦怠乏力；③小腹不適。次癥：①尿色黃赤；②遇勞加重或復發；③手足心熱；④舌紅、少津、脈沉細、弦數、滑數。具備主癥3項或主癥2項兼次癥2項，即可診斷為氣陰兩虛證。

1.3治療方法 對照組口服呋喃妥因腸溶片(山西云鵬制藥有限公司生產，批號：C140102/A150103/C160608/C180402/C200201)，每次50 mg，每日1次；觀察組在對照組的基礎上口服芪芍清淋方加減治療。芪芍清淋方基本組方：生黃芪15 g、黨參10 g、生白術15 g、茯苓15 g、生地黃10 g、白芍10 g、生甘草10 g、當歸6 g、牡丹皮10 g、苦參10 g，臨證酌情加減，如小腹墜脹明顯加升麻6 g、柴胡6 g；口干明顯加玄參10 g；乏力明顯加太子參10 g；便秘者加枳實10 g。劑型為水煎劑或顆粒制劑，服用方法為早晚兩次分服。

1.4觀察指標 觀察兩組患者的臨床療效，并記錄兩組患者治療前后的氣陰兩虛證中醫證候積分，尿液分析結果(白細胞計數、紅細胞計數)，以及隨訪12周復發和不良反應(包括皮疹、惡心、腹瀉)發生情況。參照《中藥新藥臨床研究技術指導原則(試行)》[14]《22個專業95個病種中醫診療方案(合訂本)》[13]進行治療前后的量化評分：按主癥(尿頻、倦怠乏力、小腹不適)的重、中、輕、無程度，分別計6、4、2、0分；按次癥(尿色黃赤、舌紅少津、手足心熱)的重、中、輕、無程度，分別計3、2、1、0分，整理患者病歷，對首次和末次就診時患者的癥狀進行評分。采用全自動尿沉渣分析儀(桂林優利特電子集團有限公司生產，型號：URIT-1500)檢測尿液的白細胞計數和紅細胞計數。

1.5療效判斷標準

1.5.1疾病療效評價標準 ①癥狀、體征消失，連續檢測2次清潔中段尿，尿液分析結果均為陰性，尿培養陰性，并于第2周、6周復查仍為陰性，為近期治愈，隨訪6個月未再復發為臨床治愈。②癥狀、體征基本消失，尿培養為陰性，尿液分析接近正常為顯效。③癥狀、體征減輕，尿培養偶有陽性，尿液分析明顯改善為有效。④癥狀、體征無改善甚至加重，尿液分析改善不明顯，或尿培養無改善，或第2、6周復查尿培養仍為陽性，菌種與上次相同為無效[15]。總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5.2證候療效評價標準 ①癥狀、體征消失/基本消失，證候積分減少≥95%為治愈；②癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～<95%為顯效；③癥狀、體征均有好轉，證候積分減少30%～<70%為有效；④癥狀、體征改善，甚或加重，證候積分減少<30%為無效[15]。療效評判計算公式(尼莫地平法)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組基線資料比較 兩組患者的年齡、治療周期、病程及泌尿系超聲異常和合并疾病患者比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組氣陰兩虛型女性rUTI患者的基線資料比較

2.2兩組臨床療效比較 觀察組的疾病總有效率為95.0%(57/60)，對照組為91.7%(55/60)，兩組的疾病總有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.536，P=0.464)，兩組的疾病療效比較差異無統計學意義(Z=1.131，P=0.258)；觀察組的證候總有效率為98.3%(59/60)，對照組為61.7%(37/60)，觀察組的證候總有效率高于對照組(χ2=25.208，P<0.001)，觀察組的證候療效優于對照組(Z=7.634，P<0.001)。見表2。

表2 兩組氣陰兩虛型女性rUTI患者的臨床療效比較 (例)

2.3兩組氣陰兩虛證證候評分比較 治療前，兩組的尿頻、小腹不適、尿色黃赤、舌紅少津評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組的倦怠乏力、手足心熱評分和癥狀總積分低于對照組(P<0.05或P<0.01)；與治療前相比，治療后兩組的尿頻、倦怠乏力、小腹不適、手足心熱評分和癥狀總積分均降低(P<0.01)，對照組的尿色黃赤、舌紅少津評分治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組的尿色黃赤、舌紅少津評分低于治療前(P<0.01)；治療后，觀察組的尿頻、倦怠乏力、小腹不適、尿色黃赤、舌紅少津、手足心熱評分和癥狀總積分均低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4兩組尿液分析結果比較 治療前，兩組的白細胞計數和紅細胞計數比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療前后，對照組的白細胞計數和紅細胞計數比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組的白細胞計數比較差異無統計學意義(P>0.05)，紅細胞計數低于治療前(P<0.05)。治療后，觀察組的白細胞計數和紅細胞計數均低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組復發率及不良反應發生率比較 隨訪12周，觀察組的復發率為8.3%(5/60)，對照組為25.0%(15/60)，觀察組的復發率低于對照組(χ2=6.000，P=0.014)。治療期間，觀察組出現皮疹1例、惡心1例，總不良反應發生率為3.3%(2/60)；對照組出現皮疹1例、惡心1例、腹瀉1例，總不良反應發生率為5.0%(3/60)，兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.209，P=0.648)。

表3 兩組氣陰兩虛型女性rUTI患者氣陰兩虛證證候評分比較 [分，M(P25，P75)]

表4 兩組rUTI患者治療前后尿液分析結果比較 [個/μl，M(P25，P75)]

3 討 論

在女性人群中，rUTI具有發病率高、病程長，且容易反復發作的特點。現代醫學認為，這與rUTI患者機體存在局部或全身免疫功能低下的病理基礎密切相關，病原菌容易反復侵襲機體[6]。中醫理論認為，女性rUTI患者的主要病機以氣陰兩虛為本，濕熱下注為標[4]，氣虛主要是指脾氣虧虛，陰虛則以腎陰虧虛為要。臨床治療rUTI的重點和難點在于減少本病的復發，在清除病原菌的同時，增強免疫力，中醫治療當益氣養陰為主，兼顧清熱化濕。呋喃妥因是《中國泌尿外科外科和男科疾病診斷治療指南(2019版)》[3]推薦用于預防rUTI的一線用藥，因其抗菌譜廣，不易引起細菌耐藥，故臨床常用于預防rUTI。大量臨床試驗證實，中藥聯合抗菌藥治療rUTI療效顯著，且聯合用藥組的有效率明顯高于單純抗菌藥組，復發率顯著低于單純抗菌藥組[15-19]。但近年關于氣陰兩虛型女性rUTI的臨床研究較少。

基于rUTI的病機及治療原則，結合女性人群的發病特點，芪芍清淋方能很好地適用于緩解期女性rUTI患者，該方以四君子湯和芍藥甘草湯為基礎，佐加清熱燥濕之品，以補氣健脾養陰為主，兼以清熱利濕，以期達到扶正祛邪、標本兼顧的目的。現代藥理學研究證實，該方的主要組成藥物黨參、生黃芪、生地黃、白芍、白術、生甘草等作用于免疫系統，能提高機體免疫力，發揮雙向系統調節全身，起到恢復紊亂免疫系統、補益機體正氣的作用[20-23]；而牡丹皮、苦參可消炎、鎮痛、抗病原微生物，起到清除機體余邪的作用[24-25]。諸藥合用，以增強機體免疫力為主，兼顧清除病原微生物以及緩解炎性刺激癥狀，作用全面，標本兼顧。

本研究結果顯示，觀察組患者的平均治療周期為10周，觀察組的證候總有效率高于對照組，表明芪芍清淋方用于女性rUTI緩解期患者療效確切。有文獻報道，和法通淋湯治療絕經期女性寒熱錯雜型rUTI的周期為12～16周，中醫證候有效率為96.67%(58/60)[15]。另一項臨床研究提示，補腎中藥聯合抗生素治療絕經后rUTI 6周后，其總有效率為93.75%(30/32)[16]。同時本研究中，治療后觀察組的尿頻、小腹不適、尿色黃赤、舌紅少津、倦怠乏力、手足心熱評分和癥狀總積分均低于對照組(P<0.01)，說明芪芍清淋方聯合抗菌藥能有效消除或緩解患者的臨床癥狀，維持尿液中白細胞計數、紅細胞計數以及亞硝酸鹽在正常水平，起到一定的抗菌、抑菌療效。本研究結果顯示，隨訪12周，觀察組與對照組的總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示芪芍清淋方聯合呋喃妥因腸溶片治療能有效改善氣陰兩虛型女性rUTI患者的臨床癥狀，降低復發率，彌補單純使用抗菌藥治療的不足。另外，芪芍清淋方聯合呋喃妥因腸溶片在縮短rUTI療程上也可能存在一定優勢，這需進一步探索。

綜上所述，芪芍清淋方治療氣陰兩虛型女性rUTI臨床療效確切。但本研究存在一定不足：觀察組為聯合治療方案，不能完全評估中藥療效，主要療效評價指標為患者癥狀、尿液分析結果以及12周復發情況，缺少免疫學相關指標，未能評估對免疫功能的影響。下一步應開展更大樣本量的臨床觀察，設置不同的療程組，增設中藥組，增加細胞免疫學等指標，以期為中醫藥治療方案在臨床防治rUTI的實踐中獲得更高的證據支持。