2016～2020年中藥治療慢性萎縮性胃炎的系統評價再評價?

于靖文， 盧泰成， 李 萌， 劉 震△， 王少麗

(1.中國中醫科學院廣安門醫院， 北京 100053; 2. 北京中醫藥大學，北京 100029)

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是指胃黏膜發生萎縮性改變后，伴或不伴有腸上皮化生和(或)異型增生的一種慢性胃部疾病，現代醫學將其稱為胃癌前疾病[1]。臨床主要表現為上腹部飽脹不適、疼痛，部分患者可伴有乏力、焦慮、抑郁等全身或精神癥狀[2]。西醫治療CAG主要有根除幽門螺桿菌(HP)，采用胃黏膜保護劑、內鏡以及手術治療[3]等方法，但上述治療方法無法達到逆轉此類病癥的目的[4]。中醫藥在CAG的病因病機、辨證分型等方面具備完善的理論體系，同時具有多環節、多靶點、多途徑綜合治療疾病的特點[5]，是當下脾胃病防治研究的熱點之一。

近年來，多篇中藥方劑治療CAG的SR/Meta分析顯示，中醫藥具有很好的臨床療效，但各系統評價間的證據質量參差不齊，結局指標的統一性也存在較大爭議，因此會給臨床決策者帶來一定的誤導。系統評價再評價作為21世紀以來循證醫學領域一種新興的綜合研究方法，因其信息量更大、證據強度更高、實用性更強的特點，受到醫務工作者的廣泛歡迎[6]。檢索CNKI、PubMed等數據庫發現，前期已有消化領域的研究者二次評價了2016年之前中醫藥干預CAG的相關系統評價[7]，故該系統評價再評價將采用新版方法學質量評價工具AMSTAR2量表及GRADE系統對2016～2020年中醫藥治療CAG的系統評價進行再評價，以具體了解中醫藥治療CAG的二次研究現狀，旨在為臨床工作者應用中藥治療CAG提供更科學的決策依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索CNKI、萬方、維普、CBM、PubMed、EMBase、Cochrane Library數據庫，檢索時限設置為2016年1月至 2020 年6月，檢索策略均采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括慢性萎縮性胃炎、胃癌前病變、萎縮性胃炎及中醫藥、中醫、中醫治法、中醫療法、系統評價、系統綜述、Meta 分析等，英文檢索詞包括chronic atrophic gastritis，gastric precancerous lesions，Chinese medicine,traditional Chinese medicine，systematic review，meta analysis，systematic assessment等，并根據具體數據庫調整。手工檢索及追蹤相關學術會議論文、納入文獻的參考文獻等作為補充。

1.2 納入標準

中藥治療CAG的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)的SR/Meta分析；明確診斷為CAG的患者，其性別、年齡、種族、職業、病程、疾病嚴重程度等不限；干預措施為應用中藥(如中藥湯劑、中成藥等)或中西藥物聯合治療；對照措施為單純西藥治療；有明確的結局指標，如總有效率和臨床綜合療效、胃鏡下表現、病理組織學、HP轉陰率等。

1.3 排除標準

重復發表文獻；數據無法二次提取的文獻；綜述、經驗總結、動物實驗或藥理學等基礎研究類文獻；研究對象為CAG合并其他疾病的患者；已進行過再評價的文獻；治療組采用非中藥治療或中醫聯合外治法的方式(如穴位埋線、針灸治療等)；對照組采用中藥或中成藥治療。

1.4 文獻篩選及資料提取

由兩位評價者獨立篩選檢索出的文獻，匯總整理后按照納入、排除標準判斷是否納入分析。對于存在歧義的文獻則通過第三方協助指導決定是否納入。提取內容包括第一作者、發表年份、文獻數、干預措施、方法學質量評價工具及主要結論。資料提取、錄入采取獨立雙盲方式規避錯誤。

1.5 方法學質量評價

根據AMSTAR2量表，兩名評價者分別獨立評價納入SR/Meta分析的方法學質量，完成后進行交叉核對，若有爭議由第三方裁決。該量表共計16個條目(其中關鍵條目為2,4,7,9,11,13,15)，根據評價標準滿足程度評價為“是”“部分是”“否”，方法學質量等級結果為高、中等、低、極低質量。

1.6 證據質量評價

GRADE系統用于評估SR/Meta分析中所有結果指標的證據質量。兩名評價者獨立評估研究的每個結果指標，完成后進行交叉核對。如果有任何爭議由第三方決定。根據GRADE使用指南，證據質量可分為高、中、低和極低4個等級。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及納入結果

圖1示，根據檢索策略初檢獲得相關文獻101篇，經逐層篩選后最終納入10篇SR/Meta分析[8-17]。

2.2 納入研究的基本特征

表1示，最終納入10篇文獻，包括中文8篇[10-17]，英文2篇[8，9]；期刊文獻7篇[8-10,12,15-17]，碩士論文3篇[11,13，14]。治療組干預措施為中藥或中西藥聯合，對照組干預措施為單純西藥治療。

2.3 主要結局指標

2.3.1 總有效率和臨床綜合療效 所納入的文獻中共有5篇[8,10-12,16]SR合并分析了總有效率，結果顯示中藥治療組的總有效率高于對照組，其中包括以辛開苦降、活血化瘀、益氣活血為立法的中藥治療和四君子湯、柴胡疏肝散加減的經典方劑治療。4篇SR[13-15,17]對臨床綜合療效進行了合并分析，結果均顯示出中藥或中西藥物聯合治療的臨床綜合療效優于西藥治療組。

2.3.2 胃鏡下表現 6篇文獻[10-14,17]對中藥治療CAG后的胃鏡下表現進行了合并分析，結果表明應用中藥治療CAG與西藥治療相比可提高胃鏡下療效，諸如活血化瘀、辛開苦降、益氣養陰的中醫治法以及中成藥摩羅丹，均能有效改善CAG患者的鏡下表現。

2.3.3 病理組織學 7篇文獻[9-12,14,16，17]合并分析了中藥治療CAG患者的病理組織學情況，結果顯示中藥或中西藥聯合治療CAG的病理組織學改善優于西藥治療。其中2篇[10，11]將胃鏡下表現與病理組織學結果合并分析，結果顯示應用活血化瘀法與單純應用西藥相比，在改善CAG患者的胃黏膜腸上皮化生方面更有優勢。

2.3.4 HP轉陰率 共有3篇[11，12,15]SR分析報告了應用中藥治療后CAG患者的HP轉陰率這一結局指標。其中1篇[11]結果顯示，應用益氣活血法治療CAG的HP轉陰率較西醫治療有一定優勢，1篇[12]認為各項研究之間存在高度異質性，故不能說明應用中藥治療CAG后HP的轉陰率高于西藥。1篇[15]提示中藥清除HP具有一定優勢，但由于所納入研究文獻數量過少，因此其可信性仍有待商榷。

圖1 文獻檢索流程

表1 2016～2020年中藥治療慢性萎縮性胃炎納入研究的基本特征比較

2.4 納入系統評價的質量評價

2.4.1 方法學質量評價結果 表2示，新版本的AMSTAR2量表被用來評價所納入SR的方法學質量。結果表明，這10項研究的方法學質量極低。所有納入文獻的研究問題和納入標準均包括PICO各要素，并采用雙人重復式數據提取。僅有1篇文獻[9]采用綜合檢索策略，7篇[8-10,13-16]采用雙人重復式文獻選擇，2篇SR的作者[13,17]對納入研究進行了詳細描述，4篇[8,13,15，16]采用Cochrane手冊的偏倚風險條目評估了每個RCT研究的偏倚風險，5篇[9,11-13,17]采用合適的設計方法合并研究結果，1篇[13]評估了納入研究偏倚風險對Meta分析的結果，3篇[9,13,16]在討論每個研究結果時考慮到納入研究的偏倚風險，6篇[8，9,12，13,15,17]對所納入研究的異質性來源進行了充分解釋與討論，6篇[9,11-13,16，17]采用統計學檢驗或漏斗圖方式描述了發表偏倚，僅有1篇文獻[8]聲明不存在任何潛在的利益沖突。所有文獻均未在SR實施前確定研究方法，未解釋納入文獻時選擇納入研究設計類型的原因，未提供排除文獻清單并說明原因，未報告納入研究的資助來源。綜上所述，納入的10篇系統評價在關鍵條目2、4、7、非關鍵條目3、10上存在嚴重缺陷。

2.4.2 證據質量評價結果 表3示，納入的10個SR/Meta分析共計55個結局指標，運用GRADE系統對胃鏡下療效、胃黏膜病理表現、總有效率、中醫癥狀積分、復發率等各項結果指標的證據質量進行評價，結果顯示共3個結局指標為中等級，17個結局指標為低等級，其余結局指標為極低等級。

3 討論

近年來由于飲食結構的調整，CAG患者數量不斷增加，其并發腸上皮化生和重度異型增生胃癌的問題已十分嚴峻[18]。如何預防CAG的發生發展，阻斷或逆轉其向胃癌的演變過程，是當前消化內科亟待解決的問題[19]。本研究所納入的SR/Meta分析結果顯示，單純應用中藥或中西藥物結合較單純西藥治療CAG在總有效率和臨床綜合療效、胃鏡下表現、病理組織學、HP轉陰率等指標上更有優勢，這為評價中藥治療CAG的臨床療效提供了重要的循證醫學支持。

但從所納入的SR/Meta分析方法學質量評價結果來看，其質量仍有待提高，主要存在以下問題。①前期設計方案缺失：所有文獻均未在Cochrane協作網注冊相應的研究計劃書，未提供前期研究設計方案，這會影響研究的前瞻性及嚴謹性；②未列出排除文獻清單：由于目前國內外雜志刊登版面有限，因此納入的所有研究均未提供排除的文獻清單；③未解釋選擇納入研究設計類型的原因：10篇SR/Meta分析納入的研究類型均為RCT，但所有文獻均未對為何納入此類研究類型進行解釋。相比較內鏡與手術治療CAG，開展藥物干預效果評估的RCT較易實施，但所納入的研究均未對此進行闡述；④檢索策略不完善：大部分文獻未考慮灰色文獻的檢索，部分文獻檢索時未對語言、時間等限制進行合理的解釋，這將會造成一定的發表偏倚；⑤納入研究的基本情況描述存在缺陷：納入研究缺少干預/對照措施劑量以及隨訪時間的描述，致使決策者難以評價其實用性；⑥偏倚風險評估不當：RCT中所存在的偏倚會影響SR/Meta分析最終的數據結果，針對不同的結局指標，所納入的文獻均采用隨機或固定效應模型處理異質性，但對于異質性產生的原因，部分文獻未進行分析，且未詳細論述不同偏倚風險對合并后的效應量所帶來的潛在影響；⑦未報告各個研究的資金及潛在利益沖突，致使讀者無法判斷最終結果是否客觀。

從結局指標證據質量分級結果來看，本研究所納入的SR/Meta分析多數證據質量存在缺陷，表明結論與真實情況可能存在差異，主要原因包括：①研究的局限性：未進行分配隱藏、未實施盲法、未報告失訪情況；②不一致性：不同研究可信區間的重疊程度較差，合并結果的I2值較大；③間接性：部分研究考慮的干預措施存在一定差距；④不精確性：二分類變量的系統評價樣本量不符合最優信息樣本量閾值，連續性變量的系統評價樣本量低于400或可信區間較寬；⑤發表偏倚：漏斗圖不對稱或納入研究數量過少。

此外，本次納入的10篇研究所采用的結局指標也存在不足之處，多數結局指標具有較強的主觀性，且納入文獻缺乏對量化指標(如應用積分法評估癥狀療效，生存質量量表評價)及終點指標(如復發率、胃癌發生率)的評價。雖然近年來針對CAG的中醫診療方案已做過多次調整，但對于關鍵結局指標的評價仍缺乏統一性的認識，這是當前推進中醫藥治療CAG規范化進程中的一大挑戰。

本研究的局限性：①GRADE研究的證據質量分級評定過程存在一定的主觀性，不同研究者之間可能存在一定的差異；②不同研究所選擇的結局指標存在差異，故對不同結局指標進行評估時，會影響結果的比較與結論的分析；③由于中藥多在國內使用，因此納入其他語種的文獻數量較少，可能存在發表偏倚，降低了本研究的可信度。

綜上所述，中藥治療CAG的療效值得肯定，但近5年來相關SR/Meta分析研究的方法學質量與證據水平均有待提高。AMSTAR量表和GRADE指南是保證SR/Meta分析嚴謹性及證據可靠性的前提[20]。建議研究者未來進行系統評價前應在相關平臺提前注冊計劃書，嚴格規范的按照循證醫學PICO的原則構建研究問題，并全面學習AMSTAR質量評價工具及GRADE指南，以期為中醫藥治療CAG提供更加可靠的循證醫學支持。