結腸癌患者血清中血管生成素-2、血管內皮生長因子、糖類抗原199的表達及臨床意義

張 莉 陳文娜 劉 曄

在全球癌癥發生率和死亡率排名中，結腸癌(colon cancer，CC)分別排名第三和第四[1]。每年有超過一百萬的新結腸癌病例，每年約有700,000人死于結腸癌[2]。對于早期結腸癌患者來說，大多數患者預后較好，其中五年總生存率可達80%～90%[3]。但是，大多數患者發現時已是晚期，生存率也極低[4]。血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)協同作用于腫瘤血管的生成[5]。血管新生對于組織損傷的愈合和癌癥的生長至關重要，包括結腸癌在內的腫瘤釋放出VEGF，刺激腫瘤生長，提供氧氣和養分[6]。糖類抗原 199(CA19-9)作為糖鏈抗原，CA19-9是用于有癥狀患者的胰腺癌診斷和監測胰腺腺癌患者治療的最常用且驗證最好的血清腫瘤標志物[7]。CA 19-9通常由正常人的胰腺和膽管細胞以及胃、結腸、子宮內膜和唾液上皮細胞合成，在多種惡性腫瘤中的含量明顯升高[8]。但是關于CC和Ang-2、VEGF、CA19-9表達水平的相關機制尚不清楚。本研究通過檢測血清Ang-2、VEGF、CA19-9在CC中的表達水平，探討Ang-2、CA19-9、VEGF表達水平在CC中的臨床價值分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年8月至2020年8月于本院就診的87例CC患者作為研究對象，其中男性55例，女性32例。平均年齡(60.65±8.23)歲。納入標準：①經病理檢查確診為結腸癌[9]；②臨床資料完整；③患者已簽署知情同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并重要臟器疾病；③臨床資料不全患者。同時選取 80例同期到我院體檢為健康者作為對照組，男性43 例、女性37例，平均年齡(58.65±7.67)歲，兩組的臨床資料比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2 血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平檢測

取入組對象靜脈血5 ml，離心取血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)(購自上海紀寧生物制劑公司)測定Ang-2和VEGF水平；采用瑞士羅氏Cobase 411全自動電化學發光免疫分析儀檢測CA19-9水平。結果判讀：Ang-2≥15.3 pg/ml定為陽性，VEGF≥247.5 pg/ml定為陽性，CA19-9≥38.1 U/ml定為陽性，是否出現復發轉移以影像學表現及結腸鏡下取材后病理檢查結果為標準。

1.3 資料收集

收集患者性別、年齡、分化、淋巴結轉移、美國癌癥協會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期[10]等臨床資料。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 兩組血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平比較

兩組血清比較，研究組血清中Ang-2、VEGF、CA19-9 的水平顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平比較

2.2 Ang-2、VEGF、CA19-9在不同TNM分期患者中表達水平比較

兩組患者血清比較，Ⅲ、Ⅳ期血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平顯著高于Ⅰ、Ⅱ期組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 血清Ang-2、VEGF、CA19-9在不同TNM分期患者中表達水平比較

2.3 Ang-2、VEGF、CA19-9在不同分化程度結腸癌中的表達水平比較

兩組患者血清比較，低分化組血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平顯著高于高中化組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 血清Ang-2、VEGF、CA19-9在不同分化程度結腸癌中的表達水平比較

2.4 Ang-2、VEGF、CA19-9在結腸癌淋巴結轉移組與非淋巴結轉移組中的表達水平比較

兩組患者血清比較，有淋巴結轉移組血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平顯著高于無淋巴結轉移組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 Ang-2、VEGF、CA19-9在結腸癌淋巴結轉移組與非淋巴結轉移組中的表達水平比較

2.5 Ang-2、VEGF、CA19-9在結腸癌中表達的相關性

觀察 Ang-2、VEGF、CA19-9之間的相關性，結果顯示，Ang-2與VEGF、CA19-9均呈正相關(γ=0.217，γ=0.224，P均<0.05)；VEGF與Ang-2 、CA19-9均呈正相關(γ=0.243，γ=0.265，P均<0.05)。

3 討論

結腸癌作為消化道常見的惡性腫瘤，結腸癌在中國的發病率一直處于上升趨勢[11]。其中血管生成在腫瘤生長、侵襲和轉移的過程中參與重要作用[12]。在大多數情況下，結腸癌發展初期通常不會表現出明顯的臨床癥狀[13]。盡管關于結腸癌的診斷和治療方面均有所改進和進步，但全球因結腸癌死亡人數仍居高不下[14]。手術切除是結腸癌治療的主要手段，但大多數患者診斷時已出現癌轉移而導致手術無效。由于結腸癌患者容易出現復發和腫瘤轉移等現象，患者的5年生存率并沒有得到明顯改善[15]。因此，探索結腸癌的早期診斷的生物標志物和治療靶標非常重要。

由先前存在的脈管系統形成新血管的過程，被稱為血管生成，是大多數腫瘤特別是實體瘤發展的關鍵過程[16]。新形成的血管負責為不斷增長的腫瘤塊提供氧氣和營養，并為癌細胞轉移提供途徑[17]。VEGF作為血管生成中主要的調節劑，具有將內皮細胞募集到缺氧部位并刺激細胞增殖，從而促進血管分化的能力[18]。VEGF的表達與結腸癌的生物學行為密切相關，其在結腸癌組織中的過表達與患者的預后不良相關[19]。因此，VEGF受體抑制劑可被用于阻止腫瘤細胞的生長以及血管的形成[20]。本研究發現CC組血清中VEGF的水平顯著高于對照組，Ⅲ、Ⅳ期血清中VEGF的水平顯著高于Ⅰ、Ⅱ期組。低分化組血清中VEGF的水平顯著高于高中化組，有淋巴結轉移組血清中VEGF的水平顯著高于無淋巴結轉移組，說明了VEGF與結腸癌的發生發展以及轉移密切相關，與目前的研究一致。

Ang-2是促血管生成的細胞因子，可維持血管生成并限制抗腫瘤免疫反應[21]。有研究稱抑制Ang-2與VEGF 的結合可以增強抗腫瘤免疫反應[22]。此外，還有研究表示Ang-2可能在腸癌的發生中作為致癌基因發揮關鍵作用，可為腫瘤的發展作生物學指標[23]。因此，本研究發現CC組血清中Ang-2的水平顯著高于對照組，Ⅲ、Ⅳ期、低分化組、有淋巴結轉移組血清中Ang-2的水平高于Ⅰ、Ⅱ期組、高中化組、無淋巴結轉移組。說明了Ang-2與結腸癌的發生發展密切相關，與目前的研究一致。

CA19-9是一種癌癥抗原，有研究稱CA19-9在結直腸癌中的血清濃度升高，可作為腫瘤標志物[24]。本研究發現CC組血清中CA19-9的水平顯著高于對照組，CA19-9水平與結腸癌TNM分期、腫瘤惡性程度以及淋巴轉移情況密切相關，說明了CA19-9與結腸癌病情程度密切相關，在目前的研究基礎上進一步擴展的關于CA19-9與結腸癌的聯系，但是相關研究還不充分，需要進一步研究驗證。

綜上所述，本研究發現了血清Ang-2、VEGF、CA19-9 在CC上的異常表達，并與疾病的發生發展以及轉移密切相關，為今后CC相關臨床研究提供了一定的數據參考。但本研究存在一定的局限性，包括樣本量少以及單一中心，在今后的研究中需要進一步完善。