高度近視并發后鞏膜葡萄腫研究進展

曲宸潁，畢宏生，宋繼科

0引言

目前，全球近視人數高達14.5億，有數據預計，到2050年全球的近視人數將增加至47.58億，占全世界人口總數的49.8%。其中高度近視人數9.38億，占世界人口的9.8%[1]。超過90%的高度近視患者有眼球病理的改變，這種病理變化分兩大類型：(1)從赤道部開始的眼球后極部彌漫性向后伸展；(2)部分后極部呈瘤樣向后擴張，后者又稱后鞏膜葡萄腫(posterior seleral staphyloma, PSS)。PSS是病理性近視的標志，至2050年可能影響9.38億人[2]。PSS由Antonio Scarpa于1801年首次描述[3]，是眼球的后極部向后突出。其曲率半徑小于周圍球壁的曲率局限性向外凸出，主要表現為其邊緣有“陰影”樣改變或檢眼鏡下突然的邊緣網膜血管走行異常，其次為PSS的底部及其周邊的視網膜部存在屈光差[4]。PSS對眼底有著諸多的病理損害，包括視網膜萎縮、脫離[4]，黃斑損害[5-8]，脈絡膜新生血管，視網膜色素上皮病變等[9]。本文通過對PSS的發病機制與影響因素、檢查方法、分類方法以及治療進行綜述，以期為PSS的防控提供全面的認識。

1 PSS的病因與機制研究

1.1PSS的發病原因

1.1.1眼軸增長眼軸增長是PSS發生的危險因素之一[10-11]。Curtin[12]統計了高度近視患者中PSS的發生率，當眼軸長在26.5～27.4mm時PSS的發生率為1.4%，在33.5～36.6mm時發生率高達71.4%。Park等[13]研究發現患有PSS的眼睛眼軸(29.55±3.05mm)比無PSS的眼睛眼軸(26.68±1.05mm)更長。Kowalczyk等[14]報告了1例正常眼球發生PSS，提示PSS也可以發生在正常眼軸眼，但臨床很少見。

1.1.2年齡因素研究[15-16]表明，年齡增長也是PSS形成的危險因素之一。Hsiang等[17]研究發現高度近視的老年患者(平均66.0±8.5歲)的PSS患病率明顯高于年輕患者(平均39.0±9.2歲)。Tanaka等[18]對高度近視兒童青少年[6～19(平均12.3±4.0)歲]進行了研究，發現55眼中有7眼(7/55，12.73%)被診斷為PSS，并認為PSS可能的發病年齡比以往認為要年輕的多。

1.1.3后渦靜脈因素Moriyama等[19]使用寬視野吲哚菁綠血管造影觀察后渦靜脈發現PSS的發生與是否存在后渦靜脈有一定的關系，有后渦靜脈的眼PSS的患病率為67.5%(54/80)，明顯高于無后渦靜脈眼的患病率38.7%(86/222)。然而后渦靜脈的檢測困難，鮮見其它文獻報道，后渦靜脈與PSS之間的關系有待進步一步研究證實。年齡和眼軸是目前認為導致PSS的主要影響因素[15,20]，但是確切因素尚不明確。進行多中心、大樣本的縱向隊列研究，進一步闡述PSS的病因學規律，是未來的研究方向之一。

1.2PSS的發病機制PSS的發病機制目前尚不明確，最近研究表明PSS這一改變首先發生在鞏膜以外的組織[21]。如Bruch膜的改變、脈絡膜的缺血缺氧引起的鞏膜變薄均可能誘導PSS發生[18,22]。

1.2.1鞏膜機制鞏膜變薄是PSS發生的關鍵機制[23]。Frisina等[24]用OCT掃描測量鞏膜厚度發現并發PSS的患者PSS最深的點的平均鞏膜厚度為160.3±67.28(65～340)μm，并認為PSS最深的點是鞏膜最薄的區域，是鞏膜組織最無力的區域。Park等[25]研究發現PSS高度與鞏膜厚度呈顯著負相關。鞏膜曲率隨著軸向的伸長而改變，Jonas等[26]發現鞏膜內表面不規則的形態尤其存在于鞏膜后壁厚度<200μm。另有研究表明在軸向伸長的PSS眼睛中，局部鞏膜厚度的變化會誘發局部鞏膜的擴張，導致PSS[27]?；谶@些組織學和臨床表現，鞏膜被認為是軸向伸長的主要組織并參與PSS的形成[28]。

1.2.2Bruch膜機制鞏膜對Bruch膜后擴張的局部生物力學抵抗力降低是假設的PSS致病參數之一[29]。Jonas等[21]認為高度近視眼睛的軸向伸長可能是由于赤道區域產生Bruch膜，隨后Bruch膜向后推，導致脈絡膜壓縮和鞏膜變薄。Shinohara等[30]認為Bruch膜可能是導致軸向伸長的重要結構，這是由于中周區的Bruch膜生長和后Bruch膜向后推造成的，導致黃斑脈絡膜受壓，鞏膜被動伸長和變薄，最明顯的在后極，進而導致PSS的發生。Fang等[31]發現，在高度近視的眼睛中可以在圓形黃斑附近檢測到Bruch膜缺陷。Jonas等[32]研究發現與無PSS的區域相比，PSS區域存在鞏膜變薄和空間相關的Bruch膜缺陷，鞏膜對于向后推的Bruch膜抵抗力減小，導致鞏膜后凸。

1.2.3脈絡膜機制脈絡膜厚度向PSS邊緣的變化被認為是PSS邊緣鞏膜向內突出的早期征兆。Ohno-Matsui等[33]發現內部鞏膜可能被脈絡膜滋養，脈絡膜血管的衰減可能導致鞏膜缺血缺氧變薄。Zhou等[34]研究表明無PSS的高度近視眼的黃斑中心凹下脈絡膜厚度(157.79±85.18μm)顯著高于有PSS的高度近視眼的黃斑中心凹下脈絡膜厚度(54.94±49.96μm)。研究顯示脈絡膜隨眼軸增長變薄，PSS眼的脈絡膜厚度在所有方位測量點都比無PSS眼的脈絡膜厚度薄[18,35]，此外，脈絡膜變薄，緩沖作用減弱，因此可能會導致眼壓對鞏膜造成更直接和更大的壓力，與這些局部因素相關，可能導致PSS的形成。

綜上所述，Bruch膜、脈絡膜等組織最終作用于鞏膜導致的鞏膜變化是PSS發生的主要機制。PSS相關動物模型的建立，開展進一步發病機制研究，可為PSS的治療提供因果性的理論依據。

2 PSS的檢查與分類方法

2.1檢查方法PSS的形狀多變，能夠通過檢眼鏡、眼底照相、眼科B超、電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)、光學相干斷層成像(optical coherence tomography, OCT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等技術觀察發現進行的。

2.1.1檢眼鏡作為一種常規檢查在檢查PSS上具有方便易行，觀察直觀等優點，能夠直接觀察PSS的形態與位置[14]，但是這種檢查方法主觀性較強且觀察范圍較局限，無法進行客觀的評判。

2.1.2眼底照相在早期的研究中[18]，使用傳統的50°立體眼底照片來檢測PSS的存在，雖然眼底照片觀察直觀，但是大多數PSS較寬，PSS最常見的是寬黃斑型，其大小超出常規50°眼底照片，因此傳統的眼底照相不能觀察到整個PSS的形態[36]。超廣角激光掃描檢眼鏡(scanning laser ophthalmoscope, SLO)是一種超廣角數字成像儀器，具備成像快、圖像質量清晰等優勢，能夠做到在非散瞳的情況下掃描接近200°視網膜[37]。SLO可作為一種檢查PSS的有效手段，但是目前尚未見SLO診斷PSS的相關報道，未來需要更多的PSS眼底成像的表征研究。

2.1.3眼科B超高頻探頭具有高分辨力，可以清晰地顯示眼球的內部結構，可以從外部探測PSS的形態，對PSS的診斷有較大的意義，且具有可重復性、無創、安全等優點[38-39]。但是B型超聲存在解剖和空間分辨率限制的弊端，眼球向四周擴張者無法全面彰顯。此外，B超呈現的圖像是二維結構，無法呈現一些后鞏膜形態復雜的球體的三維結構，因此無法全面精確地反映后鞏膜的具體形態及其與視覺神經的位置關系[40]。

2.1.4OCT 在顯示鞏膜的形態上有一定優勢，軸向分辨率高，掃描方便，比較容易被各個年齡階段的患者接受[41]，但是其掃描區域比較局限，對于視網膜后區確切的形狀難以獲得。此外，Kuo等[42]研究發現即使是9mm掃描寬度的OCT也不能夠包括大部分PSS的邊界。而寬場光學相干斷層成像(wide field optical coherence tomography, WF-OCT)是研究PSS更好的方法，能夠以更高的分辨率可視化組織[31]。但WF-OCT也無法顯示非常大的葡萄腫[43]。

2.1.53D-MRI 可用于PSS的成像，具有直觀顯示眼球和PSS的整體形態、PSS與視神經關系的獨特優勢，并且在其基礎上的分型可用于定性定量診斷和后鞏膜加固術的術前評估和隨訪監測[44]。然而，3D-MRI作為一種篩查技術難以推行，且其空間分辨率相對較低，不能區分視網膜、脈絡膜和鞏膜組織[31]。此外，對于一些體內有金屬植入的患者和兒童檢查中比較困難。

2.1.6CT CT作為一種常規的檢查手段能夠觀察眼部的結構改變從而協助PSS的診斷，即眼球伸長，鞏膜-葡萄膜邊緣變薄，但是CT檢測成本較高且臨床上應用并不廣泛[45-46]。PSS的形成是一個緩慢的過程，但隨著高度近視的進展PSS會逐步加重[47]。早期診斷、早期預警，對于PSS的防控具有重要意義。尋找經濟、便捷且診斷可靠的檢查方式是未來研究的方向。

2.2PSS的分型與分級由于PSS有多種檢測方法，且觀察到的PSS特點不同，因此其分類存在多樣化。1977年，Curtin[12]通過檢眼鏡觀察了250例PSS患者，并最早將觀察到的PSS根據位置和形態學分為了10個類型，其中Ⅰ型(76%)是最常見的主要形式[24]，具體分型方法見表1。2008年Hsiang等[17]通過B型超聲測量PSS的深度，在Curtin分型基礎上對PSS進行了分級，分為0～4級，具體分級方法見表2。2014年Ohno-Matsui[20]通過3D-MRI根據位置和分布將PSS分為窄-黃斑、寬-黃斑、鼻側、顳側和視盤旁5種類型的PSS，其中窄-黃斑(74%)、寬-黃斑(14%)最為常見。

表1 Curtin PSS分型

表2 Hsiang PSS分級

3 PSS的防治現狀

目前，對于PSS的防控缺乏有效手段，PSS發病后期以后鞏膜加固術(posterior scleral reinforcement, PSR)為主要治療手段[48]。PSR是提高PSS近視眼鞏膜阻力的合理方法[49-50]。Frisina[51]研究發現PSR有遏制PSS發展的作用。Parolini等[52]研究發現，使用L型黃斑扣可以使PSS變平。然而，Gerinec等[53]對154例251眼2～18歲高度近視患者行PSR，10a之后調查發現PSR作用十分有限。另一項研究甚至報告PSR對延緩PSS的發展沒有作用[54]。因此，PSR作為臨床PSS防治對主要手段仍需大樣本、長時間的臨床觀察與驗證，尤其是針對兒童青少年患者，PSR的手術時機選擇以及其潛在并發癥也是今后需要研究的重點。此外，鞏膜膠原交聯被認為是比較有前途的控制眼軸增長及加固鞏膜的方法，可在此基礎上治療PSS。Wollensak等[55]研究發現，鞏膜膠原交聯能增強鞏膜的生物機械性能長達8mo。Dotan等[56]應用核黃素溶液浸潤照射區域，并用紫外光在形覺剝奪法誘導近視的兔眼的赤道部鞏膜照射較短的時間，結果發現能夠有效地控制眼軸增長。雖然核黃素-紫外線誘導法可能對PSS起到一定的防控作用，但是該方法需紫外線光均勻照射，在后鞏膜極部實現非常困難，其應用受到限制，并且目前鞏膜膠原交聯法的研究對象主要是動物，在臨床上還未廣泛應用[57]。

中醫方面，有學者認為PSS主要是由于肝腎不足引起的，并在此基礎上使用后鞏膜增強術結合中藥補肝腎對50只PSS眼進行治療，發現患者中一半以上的視力有所提高[58]。但是中醫藥防治PSS尚缺乏系統的中醫藥理論指導，更缺乏基于循證醫學證據的臨床實證研究。

4小結與展望

隨著高度近視發病率的增加，PSS的發病率也會呈現增加趨勢，對PSS發病機制的研究以及PSS的早期診斷、早期預警應該是今后研究的重點方向。研究應聚焦于PSS高危人群(如高度近視、早發性近視等)，做到早期篩查、早期診斷、早期防控，并建立大樣本、長期隨訪的PSS研究隊列，總結PSS發生、發展的演變規律，尋找PSS防控的有效手段。此外，尚未見PSS動物模型研究報道，今后可嘗試通過建立實驗性高度近視模型，誘導PSS的發生，從而為深入探討PSS發病病因及潛在發病機制提供實驗基礎。