早產兒家族性滲出性玻璃體視網膜病變的臨床特征

李進容，張 琦，鄭艷華，毛曉春，李晶晶

0引言

家族性滲出性玻璃體視網膜病變(familial exudative vitreoretinopathy，FEVR)是一種遺傳性視網膜血管發育異常疾病，雙眼發病為主，以周邊視網膜血管發育不完全為病變基礎，典型臨床表現為顳側周邊視網膜血管異常、玻璃體和視網膜黏連、鐮狀視網膜脫離、視盤牽拉變形或黃斑移位等，臨床上多見青少年發病，但FEVR是一類遺傳和臨床表現異質性很強的疾病，可以從無任何臨床癥狀到視網膜脫離，嚴重時可以導致失明[1-3]。早期FEVR臨床體征不明顯，部分患者家族史隱匿，導致早期診斷困難，容易誤診和漏診，尤其是在嬰幼兒甚至早產兒中，病變表現與早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)極為相似，部分患兒眼底甚至出現與急進型早產兒視網膜病變(aggressive retinopathy of prematurity，A-ROP)相似的眼底表現，即后極部乃至周邊視網膜血管明顯迂曲擴張、周邊無血管灌注區分界線模糊，而FEVR是一種終身發展疾病，漏診或誤診可嚴重威脅患者視力[4]；早產兒中出現FEVR眼底表現，有學者以此命名為 “ROPER”[5]。本研究總結分析6例FEVR早產兒的臨床資料，以引起臨床醫生的重視，深入認識兩種疾病。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析上海交通大學附屬新華醫院2018-08/2019-01嬰幼兒眼病篩查中，早期誤診為ROP，在全身麻醉下行熒光素眼底血管造影(FFA)檢查確診的FEVR患兒6例12眼的臨床資料，均為早產兒。納入患兒均為出生孕周小于37wk的早產兒，同時符合2014年Kashani等[6]在眼底血管造影檢查的基礎上提出的FEVR診斷標準。本研究經醫院倫理委員會批準，檢查和治療前所有患兒監護人均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1檢查方法所有患兒均采用復方托吡卡胺滴眼液充分散大雙眼瞳孔后行眼底檢查，眼底圖片及FFA圖片均采用廣域眼底成像系統RetCamⅢ采集。檢查方法：全身麻醉后開瞼器開瞼，角膜表面涂氧氟沙星眼膏，由2名醫護人員操作，先檢查右眼后檢查左眼，首先分別采集后極部、周邊各象限眼底圖片并保存，然后選用激發光源為波長480nm的藍光，濾光片為波長520nm的黃綠濾光片行FFA檢查。將100g/L熒光素鈉注射液按0.1mL/kg劑量從手背靜脈快速推入并用1mL生理鹽水沖管，同時計時記錄臂—視網膜循環時間，按照從后極部至周邊部(顳側、上方、鼻側、下方)的順序依次檢查，雙眼交替，拍攝視網膜后極部及周邊各象限在視網膜動脈前期、動脈期、靜脈期及晚期圖像，重點觀察患兒視網膜是否存在與ROP相似的病變，如視網膜血管形態及發育情況、無血管灌注區及其范圍、血管灌注區與無灌注區之間有無明顯的分界線、嵴、出血、纖維增殖以及血管灌注區異常血管網的情況。部分患者于FFA檢查結束后行視網膜激光或玻璃體腔注藥術治療。

1.2.2玻璃體腔注射雷珠單抗(IVR)全身麻醉后，結膜囊內滴入5g/L鹽酸奧布卡因行表面麻醉，抽取10g/L雷珠單抗(ranibizumab)0.025mL，用30G針頭于顳上方角膜緣后1mm或1.5mm處睫狀體平坦部進針注入玻璃體內，術后局部滴用左氧氟沙星滴眼液，并涂妥布霉素地塞米松眼膏。

2結果

2.1病例基本信息本研究納入的6例患兒均有明確的早產病史、低濃度吸氧史及低出生體質量史，均雙眼發病，其中男4例，女2例，出生胎齡25～34(平均29±3)wk，出生體質量875～1 600(平均1225.8±373.9)g，就診年齡15d～5月齡(平均1.7±1.2月齡)。初始診斷均為ROP，均接受過玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)治療，見表1。隨訪中眼底檢查和FFA檢查結果顯示符合FEVR的特征。全身麻醉下，2例患兒FFA后行視網膜激光光凝治療；1例患兒行眼底視網膜激光聯合抗VEGF治療；1例患兒予以抗VEGF治療；2例患兒FFA顯示視網膜周邊無血管區不伴滲漏，隨訪觀察。隨訪中所有患兒均未見角膜變性、葡萄膜炎、虹膜萎縮、新生血管性青光眼及繼發性白內障等并發癥。

表1 病例基本信息

2.2病例分析1號病例：胎齡26wk早產兒，于胎齡36+2、42+6wk分別行雙眼抗VEGF治療，第二次抗VEGF治療后約4mo(矯正胎齡4mo16d)來我院行眼底檢查(圖1A)，診斷雙眼ROP：ZoneⅡ Stage1 Plus(±)(分期標準參考文獻[7])，伴有右眼底出血，隨訪至矯正胎齡5mo，復查行FFA檢查及激光治療后眼底照相檢查(圖1B、C)，FFA檢查示雙眼視網膜血管末梢膨大，周邊血管分支增多呈“毛刷狀”，周邊360°可見無灌注區，顳側晚期熒光滲漏明顯，即更正診斷雙眼FEVR(即ROPER)(診斷標準參考文獻[6])，給予雙眼視網膜激光聯合抗VEGF治療。

圖1 1號病例眼底檢查結果 A：雙眼周邊Ⅱ區視網膜可見無血管區分界，血管走形迂曲，右眼眼底周邊可見散在點片狀出血；B：FFA檢查結果可見右眼視盤高熒光，雙眼視盤充盈時間可，血管走形僵直，視網膜血管末梢膨大，末梢血管分支增多呈“毛刷狀”，周邊360°可見無灌注區，顳側晚期熒光滲漏明顯；C：激光治療后雙眼彩色眼底像。

2號病例：胎齡25+3wk早產兒，合并卵圓孔未閉合，于胎齡32+3wk行第一次抗VEGF治療，期間因腦積水行手術治療，胎齡43wk檢查眼底(圖2A)可見血管區和無血管區視網膜分界線隆起呈嵴樣改變，后極部視網膜血管擴張迂曲，診斷雙眼ROP：ZoneⅠ～Ⅱ Stage2 Plus(+++)，隨即行第二次抗VEGF治療，注藥1wk后即44+3wk檢查眼底可見雙眼視網膜周邊嵴樣改變消退，視網膜血管走形迂曲減輕，診斷雙眼ROP：ZoneⅡ～Ⅲ Stage1 Plus(-)(圖2B)，胎齡約61+2wk再次復查時見雙眼周邊視網膜發育未完全，視網膜血管末梢分支明顯增多(圖2C)，懷疑為ROPER，FFA檢查可見雙眼視盤充盈時間可，血管走形僵直，末梢血管分支增多呈“毛刷狀”，周邊視網膜360°可見無灌注區，晚期未見明顯滲漏(圖2D)，符合FEVR眼底表現。

圖2 2號病例眼底檢查結果 A:可見雙眼血管區和無血管區視網膜分界線隆起呈嵴樣改變(箭頭所示)，后極部視網膜血管擴張迂曲；B:注藥后1wk眼底照相可見無血管區視網膜分界線模糊(箭頭所示)，后極部視網膜血管擴張迂曲減輕；C:注藥后4mo眼底照相可見雙眼視網膜周邊血管發育未完全，末梢分支增多(箭頭所示)；D：FFA檢查示視網膜血管充盈時間可，走形僵直，末梢血管分支增多，呈“毛刷狀”，周圍360°可見無灌注區，晚期未見明顯滲漏。

3號病例：胎齡29wk早產兒，于胎齡36+3wk在外院篩查眼底可見血管區和無血管區周邊視網膜分界線隆起呈嵴樣改變，后極部視網膜血管擴張迂曲(圖3A)，診斷雙眼ROP：ZoneⅡ Stage2～3 Plus(+++)，行第一次抗VEGF治療，2mo后即胎齡48+1wk時第二次抗VEGF治療，于矯正胎齡5mo來我院復查并行視網膜激光治療，其中FFA檢查(圖3B)提示雙眼視網膜血管末梢分支增多，呈“毛刷狀”，顳側周邊可見無灌注區，右眼眼底晚期顳側可見點狀熒光滲漏，激光治療后眼底圖見圖3C。

圖3 3號病例眼底檢查結果 A：周邊無血管區視網膜分界線隆起呈嵴樣改變，后極部視網膜血管擴張迂曲；B：抗VEGF治療2mo后FFA檢查可見雙眼視網膜血管末梢分支增多，呈“毛刷狀”，顳側周邊可見無灌注區，右眼顳側晚期可見點狀熒光滲漏；C：激光治療后彩色眼底像，給以無灌注區雙眼激光光凝治療。

4號病例：胎齡31wk早產兒，外院抗VEGF治療后15d于胎齡35+3wk隨訪行FFA檢查(圖4A、B)后更正診斷FEVR。胎齡38wk眼底照相(圖4C、D)見左眼周邊無灌注區嵴樣隆起伴有血管擴張出血，予以視網膜激光光凝治療。

圖4 4號病例患者眼底檢查結果 A、B：抗VEGF治療15d后FFA檢查可見雙眼視盤充盈時間可，血管走形僵直，視網膜血管末梢膨大，末梢血管分支增多呈“毛刷狀”，周邊360°可見無灌注區，未見明顯滲漏；C、D：抗VEGF治療1mo余彩色眼底照相可見雙眼周邊視網膜無灌注區，左眼無灌注區可見嵴樣隆起伴有血管擴張出血，予以視網膜激光治療。

5、6號病例：外院行抗VEGF治療約1mo后于我院行FFA檢查(圖5、6)提示雙眼視網膜血管充盈時間可，周邊360°可見無灌注區，血管末梢分支增多呈“毛刷狀”，同時可見擴張血管末梢，更正診斷FEVR。5號病例FFA檢查可見末端血管異常靜脈吻合支及動靜脈吻合支(圖5)。

圖5 5號病例FFA檢查結果 A～C：可見視網膜血管末梢膨大，末梢血管分支增多呈“毛刷狀”，末端可見靜脈吻合支(紅箭頭)及動靜脈吻合支(綠箭頭)。

1～3號病例在篩查眼底時均可見與ROP類似眼底表現，視網膜周邊部無血管灌注區的形成，血管灌注區與無血管灌注區之間有分界線、嵴，其中2、3號病例眼底可見類似ROP附加病變表現，即視網膜血管明顯迂曲、擴張。6例患兒因同時有早產兒病史，初診時極容易誤診為ROP，隨訪期間發現雙眼視網膜嵴樣改變消退，FFA檢查可見周邊視網膜血管末梢分支明顯增多呈“毛刷狀”，血管分支間角度窄，屬于典型FEVR早期表現。隨著疾病進展，FEVR可表現出鐮狀視網膜皺襞牽拉視盤、黃斑異位、玻璃體視網膜黏連、牽拉性視網膜脫離等表現，這些表現均可存在于ROP和FEVR患者中。然而，在新生兒眼病篩查中，很多疾病初期均有類似如周邊無血管區、血管間異常吻合、大量血管分支形成、新生血管、視網膜滲漏和出血以及視網膜皺褶等表現[7]，尤其是在早產兒眼病篩查時，這無疑增加了ROP和FEVR的鑒別難度，也是早期誤診為ROP的主要原因。

3討論

臨床上ROP見于早產兒、低出生體質量兒或高濃度吸氧史，FEVR多見于足月兒，如今隨著早產兒眼病篩查設備升級與普及，早產兒和嬰幼兒可以便捷獲取詳細而全面的眼底篩查，臨床醫生需警惕早產兒中FEVR患者。本研究中患兒出生胎齡為25～34wk，就診年齡15d～5月齡(平均1.7±1.2月齡)，發病時間早，這可能與患兒出生胎齡偏小以及早期進入眼病篩查有關，病例2患兒最早于胎齡32wk檢查時即可見FEVR早期病變，提示可能在出生前即已發生視網膜病變，多數處于早期病變，與ROP表現極為類似。目前國內相關報道甚少，John等[5]研究總結9例早產兒FEVR的臨床特征，其中出生胎齡為26～35wk，出生體質量為586～1 615g，研究對比分析早產兒FEVR和典型ROP嬰幼兒在胎齡37wk，未經治療干預情況下兩者FFA的特征，均可見周邊視網膜無血管邊界區，其中FEVR表現出無血管灌注區不規則血管長入和節段性血管滲漏特點，可見視網膜脈絡膜血管充盈延遲和散在脈絡膜充盈缺損。本研究中早產兒FEVR表現為周邊血管分支增多呈“毛刷狀”，血管末梢膨大，病例1可見散在脈絡膜充盈缺損，與國外研究對比，FFA特點并非完全一致，可能與本研究納入病例FFA檢查均在眼底治療后進行有關。因FEVR見于足月兒為主，此類早產兒FEVR的遠期隨訪研究較少，后期病變發展特征尚不清楚，John等[5]將符合FEVR特征的早產兒新命名為ROPER，后期需密切關注該疾病的發展從而深入認識該病。

圖6 6號病例FFA檢查結果 A、B：可見雙眼周邊視網膜血管末梢膨大，顳側周邊可見無灌注區，末梢血管分支增多呈“毛刷狀”，晚期未見明顯滲漏。

FFA檢查可以更準確地評估血管區、周邊血管形態、血管滲漏和血管充盈情況，有助于臨床醫生鑒別FEVR和ROP。FEVR患者表現為周邊視網膜血管分支增多，血管末梢膨大，可以合并毛細血管缺失、靜脈-靜脈異常吻合為主(而非動脈-靜脈)和異常血管吻合支[6]。本研究中病例5 患兒FFA檢查可見靜脈-靜脈間吻合，同時可見動靜脈分流，這是一種常見于ROP的異常血管表現，常合并有眼底附加病變，而在FEVR中相對少見，一般也不會出現ROP附加病變的表型，可能與眼底血管擴張相關。6例早產兒均處于FEVR Ⅰ期和Ⅱ 期早期病變，曾行抗VEGF注射治療，在眼底血管發育過程中行抗VEGF治療后是否會引起血管形態異常？抑或患者本身合并ROP表現，尚需更多臨床隨訪觀察和進一步相關基因檢測。

對于FEVR病因的研究，至今仍未明確，FEVR最初于1969年由 Criswick等[8]提出并命名，它是一種以周邊視網膜血管發育異常為特征的視網膜血管類疾病，目前已知6種基因突變與FEVR有關，作為臨床檢測疾病“金標準”，這6種基因僅可解釋約50% FEVR病例[9-11]。其中NDP、FZD4和LRP5基因突變在ROP患兒中均已發現[12-14]，表明FEVR基因突變或許與ROP有某種關聯。相同基因突變位點導致相似表型特征，本研究中6例患兒眼底可見早期ROP表現，如視網膜周邊無血管灌注區、無血管灌注區分界線及嵴樣形成等，病例2和病例3患兒均可見類似ROP附加病變，即眼底后極部血管迂曲擴張明顯，可能與兩者間相似基因突變位點有關，這也是FEVR患者最初誤診為ROP的原因。Shastry等[15]報道，部分晚期的ROP可能是FEVR的散發病例合并早產病史，其中早產和環境因素可能加速疾病的進展，今后我們也將持續關注早產兒FEVR后期表型特征，同時明確基因突變類型。臨床上正是由于兩種疾病基因突變存在交叉，使得兩者鑒別診斷變得更加復雜。

FEVR家族史有助于臨床診斷，但陰性家族史并不能完全排除FEVR，因為存在基因突變的可能。據報道，約20%～40%的病例有陽性家族史[1]；本研究中6例早產兒家屬均口述無相關眼病或低視力家族史，其中3例患兒父母接受了眼底FFA檢查，共篩查出1例無癥狀ⅠB期FEVR患兒母親。本研究納入的6例早產兒均為雙眼發病，符合FEVR發病特點，但樣本量小，不排除存在單眼發病，以LRP5基因突變患者單眼發病更常見[16]。Kashani等[2]研究FEVR患者時發現大量無癥狀家庭成員，其中Ⅰ期FEVR占58%，Ⅱ期FEVR占35%。因此，臨床醫生僅依據患者出生史、家族史等鑒別診斷仍存在一定挑戰。本研究中6例早產兒在外院行早產兒眼病篩查時均初診為ROP，1號和3號病例相繼兩次行抗VEGF治療，治療期間因病情反復、病灶難以消退遂轉至上級醫院，最終行FFA檢查后明確診斷。本研究納入的6例早產兒均無“陽性”家族史，早期首診醫院根據單一眼底圖片極易誤診為ROP。FEVR是一種終身性疾病，嬰幼兒期發病往往預后很差，大部分進展迅速，嚴重者在嬰兒期即可喪失視功能，因此早期識別并進行定期的隨訪觀察有不可替代的意義，其中基因診斷陽性率并不高，同時并非臨床常規檢測方式，故FFA成為診斷FEVR的重要檢查方式，尤其對于FEVR的早期病變有確診價值。

隨著多模式影像的應用，光學相干斷層血流成像造影(OCTA)作為一種無創、分辨率高的成像模式，臨床應用日益廣泛，其通過分層成像使視網膜深淺各層毛細血管網及黃斑區微血管系統更加直觀可見，Hsu等[17]研究發現，以周邊視網膜血管異常為特征的FEVR，發現FEVR黃斑區微血管系統變化和視網膜深層血管密度減少。另有研究發現FEVR患者的黃斑中心凹無血管區面積縮小，黃斑旁深淺層視網膜血管密度降低，部分患者出現異常黃斑內層結構[18]。影像學的發展推動了人們對疾病深入全面的認識，這些發現可能會更有助于FEVR與ROP等玻璃體視網膜疾病的鑒別。由于FEVR是一種進行性發展疾病，需要進行終身隨訪，能夠早期準確地診斷和潛在地預測預后將對患者非常受益。隨著今后對疾病的進一步研究，識別FEVR特征性血管異常不僅有助于疾病的診斷、分期和預后，還有助于未來監測其療效。