索拉非尼二聯療法與三聯療法治療早期肝癌患者的效果比較

白潔，王中良

（河南省焦作市焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院消化內科內鏡中心，河南 焦作 454150）

肝癌在惡性腫瘤疾病病發率中占第五位，具有較高的死亡率和復發率。早期肝癌又稱為小肝癌，判斷標準為肝細胞癌單個癌結節的最大直徑低3 cm，且多個癌結節數目少于兩個或兩個[1]。由于小肝癌通常沒有明顯性臨床癥狀，一般通過體檢偶然發現[2]。臨床治療多以肝移植、射頻消融、手術切除、立體定向放射等為主，通常小肝癌在治療后具有較高的生存率，但術后易出現多種并發癥，預后較差，會影響到術后整體的治療效果[3]。索拉非尼作為小分子多激酶抑制劑，可以通過抑制靶點達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。基于此，本研究主要探究索拉非尼二聯療法與三聯療法在治療早期肝癌患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2020 年9 月我院治療的50例早期肝癌患者作為研究對象，納入標準：①經過肝穿刺活檢符合肝癌病理標準；②符合《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》[4]診療標準；③入選患者對研究所用藥物和手術無禁忌證；④臨床資料完整。排除標準：①中途退出者；②合并其他器官惡性腫瘤病變者；③嚴重精神疾病和溝通障礙者；④患有嚴重肝硬化和其他類型肝臟疾病，如自身免疫性肝病和脂肪肝等。對照組男12 例，女13 例； 年齡39～65 歲，平均年齡（45.34±5.63）歲；病程4 ～12 個月，平均病程（5.65±1.02）個月。觀察組男14 例，女11 例； 年齡38～67 歲，平均年齡（45.38±5.61）歲；病程3～14 個月，平均病程（5.58±1.04）個月。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意，且自愿簽署知情協議書。

1.2 方法

對照組給予索拉非尼二聯療法：口服索拉非尼（亞寶藥業集團股份有限公司，國藥準字HJ20160201）300 mg/ 次，2 次/d， 若 患 者 出現嚴重性不良癥狀則需將劑量調整為200 mg；100 mg 奧沙利鉑（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20052531，規格：100 mL），15 mg 吡柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105，規格：10 mg），75 mg 的5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，規格：10 mL ∶0.25 g），再加以超乳化碘油作栓塞劑。

觀察組給予索拉非尼三聯療法：藥量劑量方法和對照組相同，給予吡柔比星15 mg、奧沙利鉑100 mg、5-氟尿嘧啶75 mg。兩組患者均采取肝動脈化療栓塞和射頻消融治療，術前禁水禁食，采取利多卡因局部麻醉，在CT 下明確穿刺位置對腫瘤部位進行穿刺，術中聯合鹽酸異丙嗪（國藥準字H44022504，廣東南國藥業有限公司，規格：50 mg ∶2 mL×10 支）進行鎮痛，術后進行嚴密監護，做好后期的隨訪復查工作。

索拉非尼停藥指標：反復蛋白尿＞2 g/d，高血壓Ⅲ級以上，消化道出血，手足皮膚反應Ⅳ級以上，腹瀉在Ⅳ級以上。

1.3 觀察指標

比較兩組血清指標[ 結締組織生長因子（CTGF），骨橋素（OPN），血管血清內皮生長因子（VEGF）]、并發癥發生情況（腹瀉脫發、手足綜合征、瘙癢皮疹、腹水、感染、出血）及臨床療效。臨床療效：采取RECLST 實體瘤療效進行評估，完全緩解（CR）：病灶完全消失，且病灶消失時間持續并大于一個月；部分緩解（PR）：目標的病灶沒有完全消失，病灶長徑直和減少大于等于30%，維持1 個月；穩定（SD）：病灶長總和減少小于30%，或者病灶的長徑綜合增加小于20%；進展（PD）：不符合以上標準，病灶總和增加了20%以上；總有效率=（CR+SD+PR）例數/總例數×100.00%。

1.4 統計方法

選用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間差異比較行t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間差異比較行χ2檢驗；P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清指標比較

治療后，兩組CTGF、OPN、VEGF 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清指標比較[（±s），pg/mL]

表1 兩組治療前后血清指標比較[（±s），pg/mL]

組別 例數 CTGF OPN VEGF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 25 751.06±31.32 467.31±25.43 151.32±10.32 73.43±7.64 558.23±30.22 224.37±13.32對照組 25 751.08±31.37 598.36±29.42 151.28±10.29 121.32±9.54 558.28±30.27 404.32±21.43 t 值 0.002 3 16.850 0 0.013 8 19.591 5 0.005 8 31.695 5 P 值 0.998 2 0.000 0 0.989 1 0.000 0 0.995 7 0.000 0

2.2 兩組并發癥發生情況比較

觀察組并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組并發癥發生情況比較[n（%）]

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]

3 討論

3.1 肝癌發病機制及索拉非尼治療作用

導致肝癌的誘因較多，其中較為典型的誘因為分為以下幾點：①肝硬化：一旦干細胞受到損傷被瘢痕組織替代，便會形成肝硬化；②過度酗酒、糖尿病、容易誘發酒精性肝硬化，增加患病風險[5]；③鐵貯存障礙；④乙型肝炎或者丙型肝炎。當受到感染后，便會誘發慢性干眼，改善干細胞DNA，最終導致癌癥，同時甲型干眼的病毒以及戊型干眼可導致干眼，黃曲霉毒素等。一般家族乙肝遺傳史或慢性肝病人群的發病概率相比于正常人更高[6]。肝癌作為一種多血管腫瘤疾病，血管生長為腫瘤生長轉移的必備條件，通常新生血管為腫瘤轉移生長提供了：①營養與氧氣排泄代謝物[7]；②新生血管基底膜不完整性；③上皮細胞分泌生長因子；④蛋白降解酶，腫瘤血管的生長需要在多種細胞因子的共同合作下導致，蛋白降解酶為腫瘤細胞在進入微循為發生血行擴散與轉移提供了相關條件[8]。這類細胞因素和受體相互結合提高血管的通透性，促使內皮細胞增殖和血管生長，索拉非尼的作用是通過抑制酪氨酸激酶的受體，達到抑制腫瘤血管生長的效果[9]，其可間接性阻止腫瘤細胞的轉移增殖，在治療肝癌上發揮著抑制腫瘤血管的生長和腫瘤細胞增殖的作用[10]。但結合肝癌本身的病例特征，患者術后通常出現局部轉移等情況，預后較差，并發癥多，導致遠期的治療效果較不理想，因此需要在治療方案上進行改進。

3.2 三聯療法更利于凝血功能、肝功能的恢復

本研究結果顯示，治療后，兩組CTGF、OPN、VEGF 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），是因為肝動脈化療栓塞術可以阻止患者術后腫瘤血管再生，降低局部復發風險，改善機體的血液平衡，和余紫珊等[11]研究結論類似，再次證明索拉菲尼對肺癌治療具有良好的抗腫瘤效果。索拉菲尼作為一種新型分子靶向藥物，主要的作用機制為靶向作用在Ras 通路上Raf 激酶，通過阻斷MARK 的通路達到抑制腫瘤細胞的作用，從而抑制腫瘤血管的生長。

3.3 三聯療法能提升臨床療效

本研究中觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示索拉菲尼可以通過抑制腫瘤細胞增殖來改善臨床癥狀，且聯合肝動脈化療術可改善患者的血液平衡，讓機體中VEGF 受體和內皮細胞結合，達到治療早期肝癌作用。再者索拉菲尼通過抑制VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT 原癌基因在內集中酪氨酸激酶受體活性，達到阻斷腫瘤的新生血管生成，從而抑制了腫瘤細胞生長，抑制了腫瘤的發展。因MARK 信號通路作為生物體內的重要信號轉導系統，參與了多種病理過程，而索拉菲尼抑制腫瘤細胞的調亡作用主要是通過抑制MARP 的通路活性實現的[12]。

3.4 三聯療法能降低并發癥發生風險

在治療過程中，索拉菲尼沒有嚴重的不良反應，患者表現出較好的耐受性，原因是索拉非尼和常規化療藥物不同，這類藥物組主要作用是抑制腫瘤細胞增殖，并非是細胞毒性藥物，因此在使用上安全性更好，對于機體的耐受性好，毒副作用較低[13]。同時，索拉菲尼可抑制腫瘤發展，阻斷腫瘤新生血管生成，進而延長肝癌患者生存時間，與其他抗腫瘤藥物聯用具有較好抗腫瘤療效，尤其在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌具有更佳的效果。

綜上所述，索拉非尼三聯治療早期肝癌療效確切，可改善患者機體的血液平衡，降低術后并發癥，具有良好的應用有效性及安全性。