聚乙二醇洛塞那肽注射液聯(lián)合二甲雙胍片治療肥胖2 型糖尿病的效果及對血清抗氧化因子、炎性因子的影響＊

趙永強，秦曉利，田德增

（1.濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院內分泌科，河南 安陽 455000；2.安陽市疾病預防控制中心，河南 安陽 455000）

現(xiàn)如今，2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的發(fā)病率迅速增長，國際糖尿病聯(lián)盟[l]（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布的糖尿病流行病學調查顯示，預計到2035 年，全世界將會有5.9 億人口的DM 患者，共有4.7 億人被診斷為糖耐量受損。據(jù)報道[2]，2017 年，我國T2DM 的患病率已經攀升到了10.9%，患者總人數(shù)已達約1.16 億，是全世界糖尿病患者最多的國家，可是該病的治愈率僅為25.8%，血糖的控制達標率僅為39.7%。糖尿病為全球公共衛(wèi)生領域重大且復雜的疾病，具多基因遺傳特征，其發(fā)病與老齡、飲食結構、肥胖等多因素相關，而胰島β細胞損傷和胰島素分泌缺乏為最根本原因。此外，研究顯示[3]，機體血清抗氧化因子[谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）]降低時，炎性因子[白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）]增高可損傷胰島β 細胞功能，并對胰島素結合受體后的信號傳導形成干擾，進而引發(fā)胰島素抵抗。二甲雙胍作為一線首選和全程用藥，因作用于肝臟，可抑制糖異生，減少肝糖輸出，但隨著病程延長，單用二甲雙胍治療對血糖控制效果欠佳，同時容易單藥失效。聚乙二醇洛塞那肽注射液為去年國內上市的一種新型長效胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RAs），通過與胰島β 細胞的GLP-1 受體結合促進胰島素分泌和減少胰高血糖素分泌實現(xiàn)降糖，作用可達7 d，而聯(lián)合二甲雙胍，兩藥協(xié)同應用，可明顯降低患者FPG 及2hPG 血糖。本研究主要探討聚乙二醇洛塞那肽注射液聯(lián)合二甲雙胍片治療肥胖2 型糖尿病的效果及對血清抗氧化因子、炎性因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從 我 院2020 年4 月—2020 年11 月 期 間 收治的糖尿病患者110 例作為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為觀察組56 例和對照組54 例。觀察組男29 例，女27 例；年齡36～61 歲，平均年齡（46.72±9.34）歲；病程1～3 年，平均病程（2.42±0.67）年。對照組男28 例，女26 例；年齡39～60 歲，平均年齡（47.89±8.95）歲；病程1～3 年，平均病程（2.38±0.70）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究者都簽署知情同意書，并經過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①《中國2 型糖尿病防治指南》（2017 年版》[2]相關診斷標準符合；②肥胖，BMI（體質指數(shù)）≥28 kg/m2；③臨床資料完整。排除標準：①1 型糖尿病、其他類型糖尿病、妊娠糖尿病及糖尿病嚴重急慢性并發(fā)癥者，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖、高滲性昏迷及低血糖昏迷等；②合并重要臟器嚴重功能不全者。

1.3 方法

對照組給予二甲雙胍片（格華止國藥準字H20023371，生產批號：ABM0206）口服治療，850 mg/ 次、2 次/d。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚來美國藥準字H20190024，生產批號：512191206）皮下注射治療，0.2 mg/ 次，1 次/周。

1.4 觀察指標

①比較兩組治療4、12 周血糖控制情況：包括空腹血糖（FBG）、餐后2 小時血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低血糖次數(shù)、體重、BMI、血脂；②比較兩組治療前及治療4、12 周后血清因子抗氧化指標：包括GSH-Px、SOD、IL-6、TNF-α、hs-CRP；③比較兩組治療前及治療4、12 周后胰島β 細胞功能指標：對FBG、FINS（空腹胰島素）檢測，計數(shù)Homa-β（胰島素分泌系數(shù)）和Homa-IR（胰島素抵抗指數(shù)），公式為Homa-β=FBG×FINS/22.5，Homa-IR=20×FINS/（FBG-3.5）。

1.5 統(tǒng)計方法

選用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，組間差異比較行t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間差異比較行χ2檢驗；以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖控制情況比較

治療前，兩組BMI、FBG、PBG、HbA1c、低血糖次數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組治療4、12 周BMI、FBG、PBG、HbA1c、低血糖次數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C 均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

注：a 表示與治療前比較，P＜0.05；d 表示與觀察組比較，P＜0.05

組別 體重 BMI（kg/m2） FBG（mmol/L） PBG（mmol/L） HbA1c（%）觀察組治療前 80.78±8.16 31.31±2.23 9.78±1.86 15.19±6.04 12.68±1.72觀察組治療4 周 72.62±8.86a 28.03±2.62a 7.81±1.26a 10.42±1.97a 9.19±1.68a觀察組治療12 周 69.35±7.89a 27.43±3.02a 6.90±1.31a 9.17±4.28a 7.01±1.86a對照組治療前 79.98±9.10 30.39±1.74 9.37±1.89 15.06±6.14 12.37±1.32對照組治療4 周 79.08±9.67d 30.03±1.92d 8.43±1.39ad 13.13±5.36d 10.76±1.21ad對照組治療12 周 78.08±8.16ad 29.63±1.82ad 7.88±1.46ad 12.27±7.02ad 9.98±1.33ad組別 低血糖次數(shù)（次） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）觀察組治療前 0.41±0.08 6.01±1.23 4.02±2.90 3.41±0.86 0.96±0.30觀察組治療4 周 1.07±0.28a 5.6±1.2a 3.01±1.56a 3.14±1.34 1.01±0.23觀察組治療12 周 1.16±0.42a 4.68±1.34a 2.64±1.44a 2.81±1.61a 1.06±0.35對照組治療前 0.38±0.09 6.13±1.20 3.9±1.71 3.31±1.06 1.02±0.38對照組治療4 周 0.44±0.07d 5.97±1.09d 3.42±1.54d 3.27±1.12 0.98±0.31對照組治療12 周 0.48±0.11d 5.68±1.31d 3.22±1.19ad 3.06±1.24d 1.07±0.29

2.2 兩組血清抗氧化因子、炎性因子比較

治療前，兩組GSH-Px、SOD、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組GSH-Px、SOD 較治療前上升，IL-6、TNF-α、hs-CRP 較治療前下降，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）， 見表2。

表2 兩組血清抗氧化因子、炎性因子比較（±s）

表2 兩組血清抗氧化因子、炎性因子比較（±s）

注：a 表示與治療前比較，P＜0.05；d 表示與觀察組比較，P＜0.05

組別 時間 GSH-Px（U） SOD（U/mL） IL-6（μg/L） TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/dl）觀察組治療前 103.51±9.18 131.82±18.45 8.21±1.80 16.40±2.12 9.12±0.85治療4 周 113.04±12.15a 8. 8.01±2.02 15.79±3.01a 8.24±0.62a治療12 周 191.24±13.05a 171.71±20.78a 6.03±1.80a 12.08±2.62a 6.32±0.53a對照組治療前 101.68±10.27 133.74±17.35 8.23±1.42 16.51±2.42 9.02±0.91治療4 周 108.28±11.07ad 139.92±15.29ad 8.11±2.52 16.01±2.12d 8.42±0.96a治療12 周 130.34±11.29ad 151.90±14.19ad 7.63±2.09ad 15.17±2.02ad 8.02±0.73ad

2.3 兩組胰島β 細胞功能指標比較

治療前，兩組Homa-β、Homa-IR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Homa-β較治療前上升，Homa-IR 較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組胰島β 細胞功能指標比較（±s）

表3 兩組胰島β 細胞功能指標比較（±s）

注：a 表示與治療前比較，P＜0.05；d 表示與觀察組比較，P＜0.05

組別 時間 Homa-β（%） Homa-IR觀察組治療前 42.03±7.12 4.86±0.90治療4 周 56.39±10.25a 3.87±0.61a治療12 周 76.09±8.21a 2.16±0.72a治療前 41.78±7.14 4.79±0.98治療4 周 46.52±11.05ad 4.49±0.74ad治療12 周 52.13±10.09ad 3.07±0.81ad對照組

3 討論

3.1 2 型糖尿病治療現(xiàn)狀

2 型糖尿病伴肥胖患者，容易產生胰島素抵抗、加速胰腺細胞凋亡，是腦血栓、冠心病等血管因素的重要危險因素，對患者健康水平及生命構成嚴重的威脅。多年來一直關注傳統(tǒng)降糖藥物，存在低血糖風險加大或體重增加等問題，且不能從根本上解決胰島β 細胞衰竭，最重要的是無法改善心血管不良事件的發(fā)生率。聚乙二醇洛塞那肽注射液（孚來美）是豪森藥業(yè)集團有限公司自主研發(fā)的，我國首個長效GLP-1 受體激動劑降糖藥的周制劑，也是全球第一個聚乙二醇化的長效降糖藥物，可以刺激胰島素分泌，并降低胰高血糖素分泌，抑制胰島β 細胞凋亡，改善胰島素抵抗并減慢胃腸蠕動，從而增強飽腹感并促進體重減輕，但對長效GLP-1 受體激動劑如何調整血清抗氧化因子GSH-Px、SOD，炎性因子IL-6、TNF-α、hs-CRP，減少對胰島β 細胞損害，研究較少，目前機制尚不明確，也是本研究的初衷。

3.2 聯(lián)合用藥對血糖、血脂優(yōu)勢

本研究結果顯示，觀察組治療4、12 周BMI、FBG、PBG、HbA1c、 低 血 糖 次 數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C 優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明觀察組治療較對照組治療能帶來明顯優(yōu)勢，觀察組隨著療程的延長（12 周），這種優(yōu)勢更加明顯，體重減輕約11.43 公斤，糖化血紅蛋白降低達5.67%，比單純應用GLP-1RAs（約1.66%）降低糖化血紅蛋白更明顯，與其他GLP-1RAs 比較，聚乙二醇洛塞那肽注射液作用時間更長，半衰期為5.5～5.8 d，4 周血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，降低餐后及糖化血紅蛋白作用明顯[3]。雖然觀察組低血糖發(fā)生率較對照組偏高，但都是輕微低血糖，未發(fā)生嚴重低血糖，這受益于GLP-1RAs 以葡萄糖依賴的方式降低血糖，即血糖水平越高，GLP-1RAs 促進胰島素分泌的作用越大，當血糖下降至4.4 mmol/L 時，GLP-1RAs 就不再刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血糖，安全性較高。除降糖作用較強外，其還可改善體重、血脂，因GLP-1RAs 存在于腸道中，抑制胃腸蠕動延緩營養(yǎng)物質吸收，作用于中樞GLP-1R，因此可抑制食欲、減輕體重、調整血脂，特別是其具有減少內臟的脂肪的優(yōu)勢。另外，GLP-1RAs 存在于心肌細胞、血管內皮和動脈平滑肌細胞中，GLP-1RAs 通過各種機制減少動脈粥樣硬化病變，改善內膜功能和心室收縮功能，減少梗死面積和改善冠狀動脈缺血后左心室功能的變化[4]。

3.3 聯(lián)合用藥對抗氧化因子、炎性因子的影響

有研究顯示[5]，氧化應激為重要誘導胰島細胞凋亡和引起胰島素抵抗的因素。本研究中兩組治療后GSH-Px、SOD 較治療前上升，IL-6、TNF-α、hs-CRP 較治療前下降，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明聚乙二醇洛塞那肽注射液、二甲雙胍片兩藥協(xié)同應用，可通過將抗氧化酶活性升高，降低炎性因子，來起到抗氧化應激效果，可使體內氧化應激程度降低，減輕細胞內皮損傷，與王薇等[6]研究報道一致，說明兩種藥聯(lián)合可提升抗氧化、降低炎性因子對胰島的損害，從而延緩胰島凋亡。此外，本研究中兩組治療后Homa-β 較治療前上升，Homa-IR 較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。Homa-β 是評估胰島β 細胞功能的指標，測驗結果與功能之間呈正相關；Homa-IR 可反映靶細胞抵抗胰島素的程度，測驗值與抵抗程度間呈正相關[7]。這兩種胰島β 細胞功能指標的改善，充分證明聚乙二醇洛塞那肽注射液、二甲雙胍片兩藥協(xié)同作用減少胰島素抵抗，增強機體對胰島素敏感性，維持胰島的正常功能。

綜上所述，肥胖2 型糖尿病患者在二甲雙胍片治療的基礎上，聯(lián)合聚乙二醇洛塞那肽注射液可較好控制血糖，縮短病程，降低體重，改善血脂，無嚴重低血糖發(fā)生。同時，可提高抗氧化因子水平，降低炎性因子，減輕氧化應激，降低胰島β 細胞損傷，提升Homa-β、降低Homa-IR，改善胰島素抵抗，維持胰島β 細胞功能，GLP-1RAs 長效制劑，增強了患者依從性，為病情控制創(chuàng)造了理想條件。