老年高血壓伴輕度認知功能障礙的特點及相關臨床危險因素

郗萌，周蓉，羅丹，楊偉，王小芹，蔣文慧，黃若文，任延平

1.西安交通大學第一附屬醫院，a 老年內一科，b 全科辦公室，西安 710061；2.西安交通大學醫學部護理系

認知功能障礙是各種原因導致的不同程度的認知功能受到損害,包括輕度認知功能障礙(MCI)和癡呆。MCI指存在記憶受損和(或)輕度的其他認知功能受到損害,但是日常生活功能和社會角色未受影響,是介于正常老化與癡呆之間的一種臨床過渡狀態。

年齡是除疾病以外影響認知功能的最主要因素,認知功能障礙的發病率隨年齡增加迅速上升[1]。隨著人口老齡化進展，目前全世界有超過4 600萬人被診斷癡呆癥，預計這一數字在2050年將增加到1.31億[2]。在關注年齡的同時，對合并相關疾病的老年人進行認知功能早期篩查也非常重要。《中國心血管健康與疾病報告(2019)》指出我國高血壓現患人數2.45億，65歲以上人群高血壓患病率達到50%，而在80歲以上的人群中接近90%[3]。《高齡老人血壓管理中國專家共識》指出，患有高血壓的高齡老人大多合并心腦血管病、代謝性疾病[4]，而這些疾病也會引起MCI的易患風險增高[5]。篩查MCI的臨床意義在于早期識別干預,以便阻止或延遲其發展為嚴重癡呆狀態。

本研究以老年高血壓患者為目標人群，篩查其認知功能狀況并分析其相關危險因素及認知功能異常的特點，為早期識別提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年1月西安交通大學第一附屬醫院老年內科住院患者209例。對所有患者進行簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評分，文盲<19分、小學文化程度<22分、初中以上文化程度<26分即為輕度認知功能障礙。根據評分結果將納入人群分為兩組：認知功能異常組(n=99，47.37%，其中男性60例，女性39例)；認知功能正常組(n=110，52.63%，其中男性59例，女性51例)。本研究方案經西安交通大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡在60歲以上；②有高血壓病史，無論目前血壓控制是否達標；③既往未診斷任何類型的認知功能障礙或癡呆。排除標準：①既往有腦血管意外病史、精神病史；②其他可以導致認知功能障礙的疾病，如中毒、既往癡呆等；③伴有其他嚴重的肝、腎、腫瘤疾病者。

1.3 方法

1.3.1 基線資料收集 提取納入人群臨床資料，包括年齡、性別、文化程度、所患基礎疾病等基線資料。并檢驗以下指標：血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、尿蛋白(PRO)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、糖化白蛋白(GA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素(Cys)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、載脂蛋白E(Apo E)、載脂蛋白B(Apo B)、同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、前腦鈉尿肽(Pro-BNP)、國際標準化比值(INR)、D-二聚體(D-dimer)、血漿纖維蛋白原(FIB)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)。

1.3.2 量表評分 應用MMSE量表評價納入人群的認知狀況。此表包括11個方面：時間定向力、地點定向力、即刻記憶、計算力、延遲回憶、命名、語言流暢、閱讀理解、執行命令、造句、畫圖。共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或不回答得0分，總分范圍0～30分。測試成績與文化程度密切相關，文盲≥19分，小學文化程度≥22分，初中及以上文化程度≥26分為正常。得分與認知功能呈正相關。

2 結果

2.1 認知功能異常組與認知功能正常組在各檢驗指標間的差異 認知功能異常組和認知功能正常組的年齡、ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組Hb、PLT、PRO、ALT、AST、BUN、Cr、UA、eGFR、LDL-C、HDL-C、TG、TC、ApoE、ApoB、Hcy、SOD、HbA1c、Pro-BNP、INR、FIB、慢性心衰、教育程度、高血壓、糖尿病差異無統計學意義。見表1。

表1 認知功能異常組和認知功能正常組在各指標間的差異

2.2 老年高血壓發生MCI相關危險因素的二元logistic回歸分析 以是否發生輕度認知功能障礙為因變量，Model 1以ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE作為自變量，進行二元logistic回歸分析顯示：Cys是老年高血壓患者發生MCI的獨立危險因素(OR=3.435,95%CI：1.201～9.825P=0.021)，Model 2進一步納入年齡后發現，年齡是老年高血壓患者MCI的危險因素(OR=1.087,95%CI：1.027～1.151，P=0.004)，而Cys不是MCI的危險因素。見表2。

表2 認知功能異常相關危險因素的二元logistic回歸分析

按照年齡和Cys水平對入選患者進行分組，根據年齡分為≤70歲，70～80歲，>80歲三組。按Cys水平分為≤1.09 mg/L，>1.09 mg/L兩組。隨著年齡增高MCI的患病率(25.9%、39.7%、58.7%，P=0.002)逐漸增加，差異有統計學意義。Cys的參考范圍是0.51～1.09 mg/L，在納入患者中有2例數據缺失，2例數值小于參考值范圍，故按照Cys水平將高血壓患者分為Cys正常或降低組(Cys≤1.09 mg/L)、Cys升高組(Cys>1.09 mg/L)。Cys升高組中MCI的患病率高于Cys正常或降低組(54.9%，41.0%，P=0.045)，差異有統計學意義。

2.3 MCI與MMSE量表各項目的相關性 因為MMSE納入的項目如時間定向、地點定向、計算力、畫圖等均屬于等級變量，認知功能是否異常屬于二分類變量，故使用Kendall′s tau-b相關分析。相關性分析顯示：MCI與計算力中度負相關；與時間定向、地點定向、畫圖、延遲回憶、造句、即刻記憶低度負相關；與語言流暢度、執行命令、閱讀理解、命名未見相關性。見表3。

表3 認知功能異常與簡易智能狀態檢查量表涉及各項目的相關性

3 討論

認知功能由包括記憶、計算、時空間定向、結構能力、執行能力、語言理解和表達及應用等方面在內的多個認知域組成。而MCI是一種介于正常老化與輕度癡呆之間的老年綜合征，因其并未導致老年人明顯的生活能力減退，故臨床上不易覺察。MCI根據其受損的認知域分為遺忘型(aMCI)和非遺忘型。aMCI是常見的類型,包括單純記憶障礙和記憶伴其他認知功能障礙兩種,是AD的前期；非遺忘型包括觸及意義外單個認知域的損害和多個認知域損害,屬廣義的MCI,可能是多種癡呆的前期表現。高血壓和MCI均為老年人常見疾病。本研究對既往未提示認知功能損害的老年高血壓患者進行認知功能篩查，發現47.37%存在MCI，諸多相關因素中年齡、ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE與MCI具有相關性。并進一步對其進行相關危險因素的二元logistic回歸分析發現，年齡和Cys是MCI的獨立危險因素。進而按照年齡和Cys水平對人群進行分組，顯示隨著年齡增高MCI的患病率逐漸增加，Cys水平升高組中MCI的患病率高于Cys正常或降低組。

既往多項研究表明，年齡是影響腦功能障礙的獨立因素。隨著年齡的增長，腦組織逐漸萎縮、老化，生理功能隨之減退，認知功能障礙逐漸加重。Frisoni等[6]發現MCI患病率隨著年齡的增長而逐漸增加，MCI的患病率在75至79歲年齡組為13.8%，80至84歲年齡組為14.2%，84歲以上年齡組為20.0%。這個與本研究的結果是相符的。

Cys在大腦中的功能尚不清楚，但它與神經元的變性和神經系統修復有關。Cys表達的增加發生在人類的神經退行性疾病的動物模型中[7]。既往有研究發現，與健康受試者相比，癡呆患者的血漿Cys水平顯著增加。癡呆患者血漿Cys水平與嚴重程度評分之間存在相關性[8]。在癡呆的后期階段，Cys水平因疾病進展而增加，以保護神經元免受進一步損傷。這一結果提示血漿Cys可能在MCI的發生和演變中起重要作用。另外有研究發現，與對照組相比，AD患者的腦脊液Cys水平較低，血漿Cys水平沒有明顯變化[9-10]。本研究未分析患者腦脊液中Cys水平，未能進行詳細闡述。

除上述年齡和Cys這兩項老年高血壓患者的MCI發生獨立危險因素外，本研究所涉及的MCI具有相關性的生化指標還包括ALB、GA、D-dimer、NSE，所涉及的老年疾病狀態包括糖尿病，營養狀態，高凝狀態等。雖然上述相關性指標經過年齡校正后并未提示是獨立的危險因素，但是依然具有組間差異性。推測與老年患者的共病狀態有關。

ALB作為老年營養不良的重要生化指標以及肌少癥和衰弱癥的重要危險因素，在本研究中也提示了老年高血壓MCI組和非MCI組的組間差異具有統計學意義。多項研究表明，癡呆患者的營養不良發生率明顯高于同齡健康人，以蛋白質-能量營養不良為主。還發現營養不良與患者器官功能下降、發病率和病死率增加、住院時間延長等不良后果相關[11]。

糖尿病和心房顫動[12]也是老年高血壓常見的共病狀態，同樣是認知功能下降和MCI進展為癡呆的危險因素。糖尿病可導致認知能力下降20%～70%，未來患癡呆的風險增加60%[13]。大約40%的心房顫動患者被診斷為MCI或癡呆，校正混雜因素后，心房顫動患者癡呆和MCI的風險較無心房顫動的患者升高20%[14]。心房顫動患者發生MCI和癡呆的風險因素是高齡、糖尿病和卒中病史。老年心房顫動患者中MCI和癡呆的高患病率對于心律失常的管理具有重要意義。但是因缺乏對這一疾病人群認知功能的早期篩查和識別往往會影響后續疾病的治療和管理以及患者的依從性。本研究發現血清中D-dimer水平在MCI和非MCI組中有組間差異，但校正年齡后，D-dimer不是MCI的風險因素。

NSE被認為是與灰質結構相關神經元損傷的標志物[15]。NSE是糖酵解途徑的酶，與成熟神經細胞的分化階段密切相關。在神經元中，NSE主要定位于細胞質中。由于NSE不能被細胞分泌，因此腦脊液或血清中NSE的增加是神經元損傷的標志物[16]。實驗室可以檢測的有腦脊液和血清中NSE的濃度。年齡對NSE濃度的影響在文獻中報道不一，到目前為止，年齡與腦脊液中NSE的水平呈正相關[17]。

本研究入選老年高血壓患者經MMSE量表篩查并分析MCI單項目的相關性發現：與計算力中度負相關；與時間定向、地點定向、畫圖、延遲回憶、造句、即刻記憶低度負相關；與語言流暢度、執行命令、閱讀理解、命名未見相關性。既往相關研究對高血壓相關的認知域損傷有不同的結論：有研究提示時間定向和即刻記憶是MCI的強預測因子[18-19]。也有研究認為高血壓伴發的認知功能損害最大影響似乎是執行功能[20]、運動速度和注意力[21]，這些認知損害的經典區域被認為與皮質下疾病有關，例如典型的血管性疾病或單純的血管性癡呆[22]。

本研究存在一些局限性：(1)為單中心研究，納入高血壓患者只選擇在本院老年科住院患者，未納入社區老年患者，這可能會導致人群納入偏差。(2)本研究未考慮患者可能的遺傳因素，如CST3和APOA1-2基因型。因此，有必要在未來對更大范圍的老年高血壓人群進行相關研究。

綜上所述，對老年高血壓患者的認知狀態一方面需要關注年齡和Cys水平，以及可能導致相關生物標志物(ALB、GA、Cys、D-dimer、NSE)異常的共病狀態；另一方面在綜合評估中注意患者計算力、時間定向、地點定向、畫圖、延遲回憶、造句、即刻記憶的早期損傷，以便更好地早期識別和干預老年高血壓的認知功能受損，延緩向癡呆的進展。