亞胺培南/西司他丁致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

倪文騏,熊琪,袁鳳儀,陳頔,朱峰

1.中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處,北京 100017；2.北京醫(yī)院藥學(xué)部 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院

亞胺培南/西司他丁是一種高效、耐酶、廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素[1],臨床上常用于治療重癥感染[2],然而,其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(ADR)的報(bào)道也日益增多[3]。本研究檢索了該藥上市以來有關(guān)其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的報(bào)道,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,旨在進(jìn)一步了解該藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 以“亞胺培南/西司他丁”“泰能”“不良反應(yīng)”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”“癲癇”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)及維普數(shù)據(jù)庫(VIP),收集自該藥上市以來至2021年5月1日關(guān)于其導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的病例報(bào)道。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：亞胺培南/西司他丁致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的病例報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、薈萃分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②文獻(xiàn)信息缺失嚴(yán)重；③無法判斷亞胺培南/西司他丁與中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR相關(guān)；④無法獲取全文的文獻(xiàn)；⑤相關(guān)ADR的護(hù)理報(bào)道；⑥無法判斷預(yù)后的病例報(bào)道。為排除主觀因素,由2名研究者分別篩選文獻(xiàn),以保證入選病例符合標(biāo)準(zhǔn),如存在爭議,與通信作者進(jìn)行商量后取舍。最終納入符合條件的文獻(xiàn)86篇,包含患者110例。

1.3 方法 采用回顧性研究方法,提取納入文獻(xiàn)的有關(guān)信息,包括患者性別、年齡、原患疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史、腎功能、用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸等,應(yīng)用Excel軟件對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入110例患者,男性62例(56.36%),女性48例(43.64%),年齡分布在4～100歲,年齡(64.22±21.29)歲。各年齡段均有ADR發(fā)生,其中>60歲的患者所占比例較高。患者的性別與年齡分布見表1。

表1 入選患者的性別與年齡分布

患者的原患疾病主要有10種,分別為呼吸系統(tǒng)感染(78例,70.91%),消化系統(tǒng)感染(8例,7.27%),腹腔感染(7例,6.36%),泌尿系統(tǒng)感染(5例,4.54%),皮膚軟組織感染(4例,3.64%),血液感染(3例,2.73%),呼吸系統(tǒng)合并泌尿系統(tǒng)感染(2例,1.82%),循環(huán)系統(tǒng)感染(1例,0.91%),內(nèi)毒

素血癥(1例,0.91%),呼吸系統(tǒng)合并皮膚軟組織感染(1例,0.91%)。

110例患者中,81例(73.64%)未合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,29例(26.36%)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,主要為腦梗死、老年性癡呆、肝性腦病、腦萎縮、癲癇、腦外傷、腦血管病后遺癥等。

2.2 腎功能及用法用量 110例患者中,42例(38.18%)腎功能不全,39例(35.46%)腎功能正常,29例(26.36%)腎功能不詳。110例患者的日劑量為0.5～4 g,日劑量為(1.95±0.79)g,27例(24.55%)患者日劑量>2 g。42例腎功能不全患者中,3例處于CKD-2期(60 mL·min-1·1.73 m-2≤GFR<90 mL·min-1·1.73 m-2),日劑量為0.5～3 g；15例處于CKD-3期(30 mL·min-1·1.73 m-2≤GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2),日劑量為1～4 g；3例處于CKD-4期(15 mL·min-1·1.73 m-2≤GFR<30 mL·min-1·1.73 m-2),日劑量為1.5～2 g；7例處于CKD-5期(GFR<15 mL·min-1·1.73 m-2),日劑量為0.5～3 g；余14例分期不詳,日劑量為0.5～3 g。亞胺培南/西司他丁的用法用量見表2。

表2 110例研究對象的亞胺培南/西司他丁用法和用量(例)

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間 ADR發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后10 min,最長的為用藥14 d。78例(70.91%)患者在用藥2～6 d出現(xiàn)ADR,20例(18.18%)患者在用藥1 d內(nèi)出現(xiàn)ADR,8例(7.27%)患者在用藥7～10 d出現(xiàn)ADR,4例(3.64%)患者在用藥11～14 d出現(xiàn)ADR。出現(xiàn)ADR的中位時(shí)間為用藥3 d。

2.4 臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸 110例患者中,64例(58.18%)表現(xiàn)為肌陣攣、抽搐、震顫、癲癇發(fā)作等癲癇樣癥狀,年齡(67.02±20.64)歲。39例(35.46%)表現(xiàn)為譫妄、幻覺、嗜睡、昏迷等意識障礙,年齡(61.31±21.37)歲。7例(6.36%)表現(xiàn)為興奮失眠、煩躁不安、胡言亂語、行為異常等精神錯(cuò)亂,年齡(54.86±18.85)歲。

出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR后,86例(78.18%)患者停用亞胺培南/西司他丁,其中24例(21.82%)患者改用美羅培南、頭孢哌酮、頭孢噻肟等抗生素。8例(7.27%)患者繼續(xù)用藥1～6 d,并對癥治療,而后停藥或改用其他抗生素。8例(7.27%)患者采取藥物減量并對癥治療的措施。7例(6.37%)患者繼續(xù)用藥,直至感染被控制。1例(0.91%)患者未記錄處理措施。本研究中除1例因肺間質(zhì)纖維化、感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征、呼酸代酸失代償、頑固性低氧血癥搶救無效死亡外[4],其余患者經(jīng)藥物減量、停藥、改用其他抗生素或?qū)ΠY治療后均恢復(fù)正常。

2.5 關(guān)聯(lián)性評價(jià) 根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[5]的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對本研究110例患者進(jìn)行ADR的關(guān)聯(lián)性評價(jià),其中94例(85.45%)評價(jià)為“很可能”,11例(10%)評價(jià)為“可能”,5例(4.55%)評價(jià)為“肯定”。

3 討論

3.1 亞胺培南/西司他丁致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR作用機(jī)制 目前亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR作用機(jī)制尚不明確。發(fā)生機(jī)制可能是其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)與γ-氨基丁酸(GABA)的結(jié)構(gòu)相似,阻斷了GABA與受體的結(jié)合,干擾了GABA的神經(jīng)抑制作用,興奮性相對增強(qiáng),進(jìn)而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR[6-7]。第二種可能的機(jī)制是碳青霉烯類抗生素抑制GABA在突觸間隙的釋放,促進(jìn)細(xì)胞因子釋放,同時(shí)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體的興奮導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的加重[8-10]。另有文獻(xiàn)報(bào)道,抗生素會破壞腸道中產(chǎn)生D-丙氨酸的菌群,而D-丙氨酸對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的正常功能至關(guān)重要,功能低下的NMDA受體可能會導(dǎo)致精神疾病[11]。碳青霉烯類抗生素的中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生率與其結(jié)構(gòu)中2位碳原子(C-2)連接的側(cè)鏈有密切關(guān)系[12],另外,也與其羧基到堿基的距離、氨基團(tuán)的堿性強(qiáng)度及氨基團(tuán)周圍空間結(jié)構(gòu)有關(guān)[13]。亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR主要與亞胺培南有關(guān),而與西司他丁無關(guān)[14]。

3.2 危險(xiǎn)因素分析

3.2.1 老年 第七次全國人口普查結(jié)果顯示[15],我國60歲及以上人口為26 402萬人(占全國人口的18.7%),0～59歲人口為114 776萬人(占全國人口的81.3%)。從本研究的患者年齡分布上看,>60歲的患者例數(shù)(72例,占65.45%)多于≤60歲的患者例數(shù)(38例,占34.55%),由此可知,亞胺培南/西司他丁致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR存在年齡差異,>60歲的老年患者更易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR。中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR臨床表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、意識障礙、癲癇樣癥狀的患者年齡分別為(54.86±18.85)歲、(61.31±21.37)歲、(67.02±20.64)歲,說明亞胺培南/西司他丁致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR嚴(yán)重程度與年齡也存在一定的相關(guān)性。造成這一現(xiàn)象的原因[16-17]可能為,相比年輕人,老年人存在不同程度的生理功能減退,體液量減少,血漿蛋白水平降低,藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥動(dòng)學(xué)過程發(fā)生變化,藥物清除率顯著下降,藥物半衰期(t1/2)延長,易造成藥物蓄積。此外,也與老年人群基礎(chǔ)疾病較多,用藥機(jī)會較多,易誘發(fā)潛在藥物相互作用有關(guān)[18]。

3.2.2 腎功能不全 腎功能不全為亞胺培南/西司他丁致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR最常見的危險(xiǎn)因素。亞胺培南/西司他丁主要經(jīng)腎臟代謝,靜脈給藥后10 h內(nèi)尿中排出量為70%～76%,亞胺培南和西司他丁在血漿中的t1/2均為1 h,對于腎功能不全患者,亞胺培南的t1/2可延長3～4倍,西司他丁的t1/2可延長至13.3～17.1 h[19],說明該藥的ADR發(fā)生率與腎功能密切相關(guān)。本研究中某些腎功能不全患者的用藥劑量超過規(guī)定限量,導(dǎo)致了ADR的發(fā)生。并且,臨床上用于評估患者腎功能的Cockcroft-Gault(CG)公式可能高估了老年患者的腎功能[20],進(jìn)一步導(dǎo)致了用藥劑量的增加。因此,當(dāng)患者合并腎功能不全時(shí),為避免藥物蓄積導(dǎo)致ADR的發(fā)生,應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量。

3.2.3 用法用量不適宜 亞胺培南/西司他丁致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生率也與用法用量有關(guān)。適宜的用藥劑量、合適的給藥頻次及給藥間隔能有效地提高抗菌藥物的療效[21],同時(shí)降低ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中,27例(24.55%)患者日劑量>2 g,盲目增加劑量增加了ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。給藥頻次為每日2次、每日3次、每日4次的例數(shù)分別為18例、8例、2例,臨床上常用的每日2次、每日3次、每日4次更多強(qiáng)調(diào)的是給藥頻次,而對給藥間隔則沒有明確的規(guī)定,相鄰的兩次給藥間隔明顯短于藥品說明書要求的間隔,這導(dǎo)致患者在使用亞胺培南/西司他丁時(shí)血藥濃度波動(dòng)大,ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.2.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史 研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史亦為中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)因素。本研究中29例患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史,除5例腎功能不詳,10例腎功能不全外,14例腎功能正常,無需對藥物劑量進(jìn)行調(diào)整,然而此14例患者在使用亞胺培南/西司他丁的過程中也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR,考慮為亞胺培南/西司他丁可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,在原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)上誘發(fā)精神錯(cuò)亂、意識障礙甚至癲癇樣發(fā)作。

綜上所述,老年(>60歲)、腎功能不全、用法用量不適宜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史為亞胺培南/西司他丁導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR的危險(xiǎn)因素。