多模態超聲影像組學在鑒別甲狀腺良惡結節中的應用價值

于 淼，郭 昊，李彩娟（通訊作者），2

（1.牡丹江醫學院，黑龍江 157011；2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院 超聲科，黑龍江 157011）

2015年，美國甲狀腺結節及甲狀腺癌管理指南中指出，甲狀腺結節為甲狀腺內的離散病變，在影像學中與結節周圍的甲狀腺實質略有不同，日常檢查正變得越來越普遍［1］。一般人群甲狀腺結節檢出率達65%，大多數是良性結節，其臨床意義并不大［2］，只有大約5%～10%的甲狀腺結節是惡性的［22］。目前，細針穿刺活檢（FNA）和組織學檢查是診斷甲狀腺結節良惡性的金標準。但在臨床實踐中高達25%的活檢是非診斷性的［23］，非診斷性活檢的患者經常重復活檢，在某些情況下進行診斷性甲狀腺切除術，可能導致永久性甲狀旁腺功能減退和喉返神經損傷［24］。在微小器官的無創檢查應用中，高頻超聲是其重要組成部分，尤其是在甲狀腺疾病的診斷領域，具有無創、無放射性、靈敏度高、操作方便等優點，是目前廣泛使用的甲狀腺結節篩查方法［3］。隨著超聲技術的發展，診斷甲狀腺結節的方法主要有常規二維超聲、超聲彈性成像、多普勒超聲、超聲造影等。國內外研究表明，超聲診斷甲狀腺癌的敏感性和特異性分別為27%～63%、78.0%～96.6%［1，16-17］，導致這種結果的原因可能是由于臨床醫生在診斷超聲特征時的一些可變性，同時超聲高度依賴操作者的臨床經驗，不同年資的醫師、不同的超聲儀器以及對超聲特征的不同定義都會影響診斷的準確性。

2012年，荷蘭學者Lambin等（2012）［5］提出一種通過高通量提取大量醫學圖像特征的方式，使用針對所提出的成像模型的自動化或半自動化軟件獲得醫學成像數據的定量分析，稱為影像組學，可以提供給臨床醫生更準確的診斷信息。Kumar等（2012）［6］又將影像組學擴展為“從計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）和正電子發射斷層掃描（PET）圖像中高通量提取和分析大量高級定量圖像特征”。在常規影像學診斷基礎上，通過深度挖掘影像圖像中肉眼不可見的疾病內涵特征，進而反映人體組織細胞和基因水平對未來臨床醫學的重大影響［7］，Doroshow和Kumar（2014）［8］也 認 為 影 像 組 學可能會很大程度上改變醫學發展方向。將影像組學應用在超聲方面，則稱為超聲影像組學。本文將針對多模態超聲影像組學對甲狀腺結節良惡性的鑒別進行綜述。

1 影像組學基本介紹

1.1 影像組學的工作流程

影像組學的工作流程主要為：標準化圖像獲取-圖像分割與重建-特征提取與篩選-預測模型構建-模型應用與分析。目前，圖像分割可以自動、半自動分割或由年資豐富的影像科醫生進行手工勾畫感興趣區；特征提取則是對先前勾畫的感興趣區提取定量特征，這些特征包括形態學特征、影像強度特征、統計學特征、紋理特征等，如邊界、形狀、內部回聲、縱橫比、鈣化、標準差、平均值、熵、灰度共生矩陣、灰度行程矩陣、領域灰度差分矩陣等；然后通過人工智能技術及統計學方法選擇上述特征與臨床信息相結合，構建最佳模型。影像組學的分類器模型有很多種，常用的為支持向量機、k近鄰、AdaBoost、高斯混合模型、概率神經網絡、決策樹等［31-34］，尤其是基于紋理特征的支持向量機方法通常用于甲狀腺結節的分類［35-36］；最后將上述模型用于腫瘤的分期分級、鑒別診斷、腫瘤的病理學表型以預測療效、評估治療的預后等方面。

1.2 影像組學的分類

目前影像組學主要分為兩種，機器學習影像組學和深度學習（deep learning，DL）影像組學。機器學習影像組學較為常見，其通過人工描繪感興趣區域，利用專門的計算機算法提取感興趣區特征，通過捕捉反映形狀、形態和質地的直觀參數來描述病變。深度學習影像組學則是基于全自動化處理圖像、提取特征并執行分類，而不需要描述詳細流程，DL不但可以進行數據挖掘，還可以用于數據生成。DL常采用一類深度學習神經網絡，即卷積層神經網絡（CNN），由于其在特征設計上獨立于人，已廣泛應用于醫學圖像分析領域，在CNN中提取定量特征的數量比在傳統影像組學中使用的通過人工勾畫特征提取算法多幾個數量級；另一個顯著的優點是，在同一卷積神經網絡中，特征提取、選擇和分類可以跨不同的層進行［9］。盡管CNN在多模態圖像中具有顯著的自動化程度和應用的靈活性，但是其完整過程仍是處于“黑匣子”的狀態，其透明度和可解釋性未來仍需進行多方面驗證［9］，在黑匣子里，連神經網絡架構師都不確定最相關的特征是如何選擇的，以及預測是如何做出的。

2 多模態超聲影像組學在評估甲狀腺良惡結節中的應用

超聲多模態包括二維超聲、超聲彈性成像、多普勒超聲、超聲介入以及超聲造影等，目前甲狀腺良惡性結節的診斷鑒別主要集中在二維超聲、超聲彈性成像和超聲造影等方面。多模態超聲與影像學特征相結合，可以大大提高疾病診斷的檢出率和準確率。

2.1 二維超聲聯合影像組學

既往研究表明，超聲圖像中的甲狀腺結節大多形態不均勻，內部成分多樣，邊界模糊，很難區分良惡性結節。Ma等（2017）［20］提出一種進行預先訓練的兩個擁有不同卷積層和完全連接層的卷積神經網絡（CNN）相結合的、可進行甲狀腺結節診斷的混合方法，最后將融合后的特征圖，利用Softmax分類器對甲狀腺結節進行診斷。這兩種基于CNN模型的融合顯著提高了性能，其靈敏度、特異度和準確度分別為82.41%±1.35%、84.96%±1.85%和83.02%±0.72%。Zhou等（2020）［18］的一項大數據回顧性研究中，采用卷積層神經網絡（CNN）模型對良性和惡性甲狀腺結節進行了良好的分析，DL模型的AUC值達0.97，提示一些圖像特征可提高模型的預測性能，并且甲狀腺結節的形態學特征可以改善診斷的準確率。Zhu等（2021）［19］基于甲狀腺癌和乳腺癌相似的超聲特征構建模型，使用遷移學習和相同的架構參數，可以成功識別這兩種癌癥。利用深度卷積層神經網絡（DCNN）對超聲圖像中的甲狀腺和乳腺病變進行自動分類，其AUC可達0.875。這些研究表明，深度學習算法的性能可與影像科醫生媲美，甚至更好。

甲狀腺乳頭狀癌超聲檢查淋巴結轉移的預測假陰性率較高，達32.4%～84.3%［10-13］，應用二維超聲組學可以在術前預測甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）淋巴結轉移情況，降低假陰性率，提高陽性率，減少不必要的手術。李小毅（2016）［14］解讀2015年美國甲狀腺結節及甲狀腺癌管理指南的外科部分中提出，僅依靠常規超聲診斷淋巴結轉移程度，其特異性雖高達94%，但敏感性僅為14.81%，而超聲組學基于PTC病灶特征的轉移性淋巴結的準確率為0.731，敏感性為0.714，特異性為0.74，明顯高于一般研究中常規超聲的診斷率，也高于通常報道的20%～31%的超聲檢出率。 王偉鎮和李穎嘉（2019）［15］的一項前瞻性研究顯示，在甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結轉移的超聲圖像中，手動描繪感興趣區域，最終提取出16個高級特征，達到AUC為0.777的準確率，靈敏度為40%，特異度為51%，常規術前甲狀腺超聲檢查診斷頸部中央區淋巴結轉移的準確性僅為37%，敏感性為28.6%，特異性為55%。

當前臨床上具有TI-RADS（甲狀腺成像報告和數據系統）4級和5級的結節被懷疑為惡性，一般通過穿刺活檢或手術進行鑒別，4級以上的結節應用于超聲組學將更具有臨床意義。Liang等（2018）［21］建立一個超聲組學評分方法，將模型與美國放射學會提出的甲狀腺成像、報告和數據系統（TI-RADS）評分標準相結合，以預測甲狀腺結節惡變的可能性，其訓練隊列的AUC值高達0.921，驗證隊列的AUC值為0.931。這種超聲組學評分模型可能會特別提高低年資醫師預測甲狀腺結節惡性的鑒別能力，其高診斷性能證明了影像組學技術能夠從超聲圖像中提取比醫師視覺解釋更具有預測性的信息潛力。

2.2 超聲彈性成像聯合影像組學

剪 切 波 彈 性 成 像 （shear wave elastography，SWE）是一種用于量化組織硬度的彈性成像技術（采用5分視覺顏色評估和共識平均彈性值）。多項研究表明，SWE上較高的彈性指數可作為PTC頸淋巴轉移的標志。既往研究表明，若將SWE與影像組學結合鑒別甲狀腺結節的良、惡性，會明顯提高準確率［26］。Jiang等（2020）［28］的一項研究中，SWE影像組學特征展示出對淋巴結狀態的良好區分，其AUC值可達0.829。Bhatia等（2016）［29］建立了一個最優模型，利用開源軟件包提取了紋理特征、形態特征、灰度特征、規律特征和小波特征，最優模型包含壓縮前最高水平的兩個SWE紋理特征，分別為彈性標準差（SD）和彈性對比指數（ECI），是唯一用于評估甲狀腺彈性成像上腫瘤異質性的數值指標，其AUC值高達0.973，敏感性為97.5%，特異性為90.0%。經比 較，SWE的AUC值 為0.709，特 異 性 雖 可 達95.8%，敏感性僅為18.8%。這些初步結果表明，SWE紋理分析可以高效鑒別甲狀腺結節的良、惡性，惡性結節的SWE空間異質性更大。

Ding等（2011）［35］的一項回顧性研究中，采用高年資的影像科醫師手工勾畫彈性成像圖像中的病變區域，提取篩選紋理特征，利用最小冗余度-最大相關性算法從中選出最有效、最準確的特征，將這些特征輸入支持向量機以鑒別良、惡性的甲狀腺結節，其病變區域的硬面積比和紋理特征（能量）進行分類的準確率為93.6%，硬質面積比的AUC大于應變比的AUC（0.97：0.87；P＜0.01），硬質面積比的AUC也大于彩色記分的AUC（0.97：0.80；P＜0.01）。硬面積比是彈性圖的一個重要的定量指標，通過使用計算機輔助診斷技術對彈性圖進行定量分析可以提高診斷的準確性，能夠更有效、更準確地區分甲狀腺彈性圖上的良、惡性結節。有學者指出，凈重分類指數（NRI）和綜合判別改善指數（IDI）的顯著改善，表明SWE影像組學特征是預測甲狀腺癌淋巴結轉移的一個高性能的標志物。SWE和彩色多普勒檢查結果可作為進一步根據超聲組學特征進行風險評估的輔助工具。

2.3 3D超聲造影聯合影像組學

超聲造影通過注射造影劑使血管散射回聲增強，輔助超聲科醫生提高診斷能力。Acharya等（2014）［33］的一項研究將影像組學與3D增強超聲造影相結合，利用離散小波變換和紋理算法對甲狀腺圖像進行相關特征提取，將得到的特征發送到三種不同的分類器：K最近鄰（K-NN）、概率神經網絡（PNN）和決策樹（DETR），得到ROC曲線下面積為0.987，準確率為98.9%，靈敏度為98%，特異度為99.8%。他們還提出甲狀腺惡性指數（TMI）這一新的綜合指標，它由紋理特征組成，僅用這個指標就可以診斷結節的良、惡性。Molinari等（2010）［37］的一項研究則是對良性和惡性病變的超聲造影三維體積進行建模，并對結內血管參數進行量化，通過一個計算機分類框架，可以將三維超聲造影的超聲圖像用于甲狀腺病變的鑒別診斷。該框架可以有效地顯示微血管和結節內血管，最后得出小波變換和紋理參數結合簡單的KNN分類器可以用于自動分類，其準確率、敏感度和特異度都在98%以上，很多學者認為是這些特征捕捉到了良、惡性圖像特征的細微變化。

2.4 多模態超聲聯合影像組學

在Liu等（2018）［30］的研究中，建立基于二維超聲與超聲彈性成像的深度學習影像組學模型，使用留一法交叉驗證的支持向量機，輸入二維超聲和彈性超聲提取的特征，影像組學模型AUC為0.90，準確度為0.85，靈敏度為0.77，特異度為0.88，優于單獨使用二維超聲和彈性超聲提取的特征。通過應用支持向量機，該模型的AUC分別從0.81和0.80提高到0.90，提高了約10%。這種基于多模態的非侵入性影像組學方法結合了二維超聲和彈性超聲所篩選的特征，具有最好的區分性。李春艷和李忠原（2020）［38］利用多模態超聲組學模型進行甲狀腺結節良惡性的預測，多模態診斷模型鑒別診斷甲狀腺良惡性結節的敏感性、特異性、準確性分別為93.5%、81.2%、86.9%，均高于常規超聲、超聲造影、超聲彈性成像的單一模型。在裴書芳（2019）［39］的研究中，利用隨機森林分類器建立常規超聲聯合彈性成像模型，也得出一個較好的結果，其AUC高達0.938，敏感性89.1%，特異性85.3%，準確性85.7%，表現遠優于超聲科醫生。

3 不足與展望

目前影像組學的研究表明，其優越的診斷鑒別以及預測能力都遠遠優于超聲科專家的診斷能力，在未來有望將其開發為軟件安裝于超聲儀器中作為第二閱片人，顯著提高經驗較少的低年資醫師對于腫瘤疾病的診斷能力。將超聲圖像輸入模型軟件即可明確腫瘤的良惡性，減少非必要的手術以及額外的醫療費用。但是目前的研究中仍有一些局限性，大多數的研究都是單中心研究，沒有進行多中心的臨床驗證，未來有望進行多中心研究。同時一些研究中納入的腫瘤類型過于單一，如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺濾泡狀癌、髓樣癌等的特征均不相同，在以后的研究中，應合并來自不同類型腫瘤的訓練數據。在超聲圖像方面，大多數應用的是靜態圖像，若動態或實時地查看圖像，得出的結論也許更加可靠，同時對于超聲圖像沒有固定的統一標準，不同儀器、不同醫師所得出的圖像均有所不同，未來也需要制定固定標準來統一獲取圖像。