從源頭到轉化，科學家揭秘新藥的誕生

文 高瑞怡（實習）

在電影《我不是藥神》中，為了幫助上萬名癌癥患者續命，“藥神”程勇鋌而走險遠赴印度走私低價靶向藥“格列衛”。電影上映后，隨著一輪又一輪醫保改革，超過50種抗腫瘤藥物被納入醫保，不少“天價藥”變成了“平價藥”，大大減輕了患者的負擔。

如今，我國原創第三代“格列衛”上市已滿一年。從仿制到原創，經過數十年不懈努力，許多昔日“神藥”不再需要依賴進口，我國創新藥已接近國際水平。在錢塘區醫藥港小鎮浙江大學智能創新藥物研究院里，有一群科學家用人工智能輔助新藥研發，讓一批又一批創新藥從實驗室走向臨床，讓更多患者迎來生命的春天。

楊 波浙江大學智能創新藥物研究院常務副院長

楊波：科研一定要有用，我首先想要的是轉化

“新藥研發首先考慮的必須是能夠轉化，讓藥物能夠真正治療病患。在這方面，我從導師身上學到了很多。”浙江大學智能創新藥物研究院常務副院長楊波，談起她對新藥研發認識上的轉變記憶猶新。

二十年前，楊波在美國南加州大學凱克醫學院攻讀博士后，跟隨Josh Neman教授開展兒童神經母細胞瘤方面的研究。一直以來，論文發表期刊層次、影響因子、發文量等都是困擾國內許多科研人員的學術評價指標，對楊波來說也不例外。然而，來到美國后，導師Neman教授的許多做法讓她出乎意料。Neman教授本身是一名醫生，他通過臨床收集，在實驗室中搭建了一塊液氮保存區域，用于存放從開始診斷到治療、復發、死亡的一整套兒童神經母細胞瘤原代細胞。在他研發藥物時，這些活體細胞可以隨取隨用進行實驗，這樣一套完全針對藥物研發的實驗室體系至今國內依然罕見。

“依靠這套活體細胞系統，Neman教授每次研發的成果都直接在患者來源的腫瘤原代細胞上做實驗，判斷有效后再進行動物實驗驗證。這與我們現在先依據靶點設計分子、再進行細胞與動物實驗、而后開展臨床實驗的做法大相徑庭。”更讓她震驚的是，因為研發的藥物是提供給兒童的，Neman教授甚至會親自品嘗化合物的口感，判斷兒童是否樂于接受。

在一次交談中，楊波談起當時打算在高影響因子的期刊上發表論文，Neman教授笑著問她：“影響因子是什么？”Neman教授與許多制藥企業都有合作，科研成果的轉化率非常高，他告訴楊波，當一款真正能起效的藥物被研究出來時，科研者一定會對其分子結構保密，而不會發表出來，直到這款藥物上市，人們才會知道它的真實結構式。“所以，我現在也這樣告訴我的學生，新藥研發不可以盲目參考文獻，也不能單以影響因子判斷文獻的可參考價值。”

“科研一定要有用，我首先想要的是轉化”，這是美國留學期間，Neman教授給楊波留下的最深刻的印象。回國后，楊波將這套理念引入團隊。2008年，楊波申請到國家“十一五”重大新藥創制專項，從此開始搭建一整套創新藥物研發體系和一系列轉化應用研究與技術服務平臺。由她牽頭建設的浙江大學智能藥物研究院圍繞原創新藥研發建立了臨床、新藥研發、基礎研究有效協同的轉化應用研究體系，開展的自主新藥研發項目達30余項。同時，研究院也是一個包含了新藥靶點發現與確證、藥物分子設計與合成、生物活性評價、藥物安全性評價、藥物分析測試等全新的、全鏈條的綜合性產業服務平臺，成立兩年多來，已與100多家醫藥企業建立合作關系，幫助海歸創業的小微醫藥企業快速成長。

“就如同支付寶打破了原有的銀行支付體系，蘋果打破了諾基亞、摩托羅拉一統手機天下的局面，微信打破了電信運營商的壟斷，往往是新的理念產生了顛覆性的技術，突破了行業發展的瓶頸，重構了產業上下鏈，從而推動了產業的變革和快速發展。”楊波這樣來比喻人工智能技術對新藥研發發揮的作用。

“《‘健康中國2030’規劃綱要》提出重點部署創新藥物研發，進一步提高科技創新對醫藥工業增長貢獻率和成果轉化率。創新藥物的研發比仿制藥難很多，目前，所有靶向藥物的靶點源頭上都是國外先發現的，我們要突破‘卡脖子’瓶頸，將主動權掌握在自己手中，就必須自己發現新靶點，而要驗證靶點可成藥性，必須結合大量數據進行大量實驗。在這個過程中，我們將藥物、靶點千變萬化的結構，編寫成各種算法，轉變成機器語言，通過機器學習等人工智能技術進行大量計算，可以輔助藥物設計并對結果進行矯正。”楊波期待著，用人工智能開啟一場對生物醫藥產業的顛覆與突破。

何俏軍浙江大學智能藥物研究院副院長

何俏軍：研發臨床所需要的重磅新藥是我們的終極目標

VEGFR抑制劑是一種小分子抗腫瘤血管生成藥物，是目前能有效抑制腎細胞癌、乳腺癌等癌癥發展的靶向藥。但服用這類藥物有一項最常見的副作用，就是會造成皮膚毒性反應，出現皮疹、甲溝炎及甲裂、黏膜炎等癥狀，對患者造成重大影響。

2020年，杭州市第一人民醫院腫瘤內科接收了一名來自金華的轉診病人黃大伯，他正經受著三級皮膚毒性反應帶來的痛苦。因長期服用VEGFR抑制劑，黃大伯的手足皮膚和黏膜出現了潰爛，已經到了無法站立、持物，生活難以自理的地步。但不服藥，腫瘤進展就無法控制，這讓黃大伯陷入了進退兩難的境地。

這趟杭州之行，讓黃大伯倍感驚喜——服用SIRT1抑制劑后，僅7天，皮膚毒性癥狀就得到了有效緩解，可以下地活動了，他的家屬激動地在病友群內分享了這一療法。在此之前，病友群內一些患者也同樣出現了嚴重的藥物毒性反應，但因無法接受癥狀對生活的影響，最終選擇放棄使用VEGFR抑制劑進行靶向治療。可以說，SIRT1抑制劑臨床治療方案，極大減輕了這類患者的痛苦，延續了他們對生活的希望。這套治療方案，正是來自浙江大學智能藥物研究院副院長何俏軍團隊的研究成果。2021年，這項研究成果轉讓企業后應用于臨床，成為生物醫藥領域研究成果高效轉化的經典案例。

“在四校合并前，浙大藥學院已經布局了新藥創制的平臺。”從1993年至今，何俏軍一直在浙江大學藥學院從事腫瘤藥理、藥物毒理學等方面的研究，曾作為訪問學者在美國南加州大學從事與腫瘤治療相關的細胞分化分子機制研究。2003年歸國后，何俏軍著手建設浙江大學藥物安全評價研究中心。2007年，浙大安評中心正式成立，這是由國家藥監局認證國內領先的醫藥研發專業公共技術服務平臺，不但集聚了100余名醫藥研發專業技術人才，還與50余家知名醫藥企業開展深度合作，已協助企業取得1類新藥的臨床試驗批件40余項，為院校與生物醫藥產業架起了轉化合作的橋梁。

“在新藥研究過程中，人工智能算法在靶點發現、小分子設計、成藥性評價等方面，有著巨大的應用空間，這方面西方發達國家已走在科技前沿。”何俏軍說，中國新藥研發已經從模仿創新邁向了原始創新的新階段，必須擁有自己的核心技術。依托浙江大學的科技創新能力、人才資源優勢，結合錢塘區良好的產業基礎、前瞻的產業規劃，2019年11月，浙江大學智能創新藥物研究院帶著使命誕生，“其終極目標，就是研發臨床所需要的重磅新藥”。

2022年11月，杭州市浙大智藥院小分子創新藥概念驗證中心入選杭州市首批概念驗證中心。“我們要做的，就是為創新藥物研發提供一切必要的驗證條件，如實驗場地、項目資金、人才團隊等，縮短原創新藥研發周期、提高研發成功率，打通生物醫藥領域科技成果轉化的‘最初一公里’。”對未來，何俏軍充滿信心。

侯廷軍浙江大學藥學院特聘教授

侯廷軍：為了研發新藥，我們要發展關鍵人才和關鍵技術

如果將新藥靶點的發現形容為一把鎖，那么開啟這把鎖的鑰匙，就是利用小分子化合物對靶標結構進行篩選與開發。浙江大學藥學院特聘教授侯廷軍，就是為新藥靶點“配鑰匙”的人。

侯廷軍擁有長達20余年的計算機輔助藥物設計和應用研究經驗，他負責的創新藥物靶標發現平臺研發出的IGN、MCMC、RTMScore、RELATION等多套人工智能輔助藥物發現方法和計算工具，將三維的化合物結構式與蛋白空間轉化為二進制的機器語言，高效并高精度地進行虛擬篩選、全新藥物設計、成藥性預測等，正在突破新藥研究的瓶頸極限。

蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）是一種新興的藥物治療手段，其可介導靶蛋白和E3泛素連接酶間的相互作用，并通過泛素-蛋白酶體系統實現對靶蛋白的特異性降解。但受限于PROTAC的分子特性，設計出高選擇性、高活性、可口服的PROTAC分子仍困難重重。因此，迫切需要構建一個全面的PROTAC信息系統用于幫助研究者進行理性設計。2020年，侯廷軍帶領團隊創建了首個PROTAC在線數據平臺，囊括了化學結構、生物活性、理化性質在內的多種數據，現已成為PROTAC領域的重要數據資源，被眾多國際權威期刊正面引用和介紹，平臺訪問量已突破75000次。在此基礎上，侯廷軍團隊又推出了2.0版本，利用自主開發的PROTACModel建模方法，為活性較好的PROTAC分子構建了相應的三元復合物計算模型，輔助研究者進行合理設計。

“新藥研發存在周期長、費用高和成功率低等特點，研發一種新藥從起步到上市大約需要13年時間，平均成本高達26億美元。”侯廷軍說，“人工智能是會學習的計算機程序，已逐漸應用于藥物研發的各個環節，大大減少了新藥研發成本和時間。”

2022年9月，侯廷軍作為首席科學家，與360集團副總裁鄧亞峰合作創立碳硅智慧科技發展有限公司，現已建成業內領先的一站式新藥發現平臺DrugFlow，發展了具有自主知識產權的算法模型，開發了靶標評估、虛擬篩選、先導化合物優化、成藥性預測等計算模塊，從而幫助藥化專家更高效、便捷地找到潛在成藥分子。

面對我國新藥研發原始創新力與歐美發達國家的巨大差距，侯廷軍教授認為，我國生物醫藥研究基礎薄弱、生命科學基礎研究與新藥創制不能有機銜接、傳統藥學與新興學科結合不緊密等，導致人才培養相對市場需求滯后。

2019年4月，教育部批準浙江大學設立人工智能藥學工程學位碩士項目，由工程師學院、藥學院、計算機與科學學院聯合培養高層次、復合型的新藥研發人才。侯廷軍樂觀地預測，未來，有了大量人才的加入，隨著相關制度的優化，院校與產業界將會形成良性互動，杭州有著信息產業的集群優勢和科研院所的研發優勢，新藥科研成果將走出高墻大院，面對十億級市場的廣闊空間。在此機遇下，我國也將迎來從制藥大國向制藥強國的跨越式發展。