泮托拉唑聯合氣滯胃痛顆粒輔以生活方式調控綜合治療老年胃食管反流病患者的臨床效果

金 一

北京大學醫院內科，北京 100871

胃食管反流病（gastro-esophageal reflux disease，GERD）是指胃部、十二指腸等內容物反流至食管、口腔或肺內的疾病[1]，老年人是GERD 的高發人群，歐美國家老年人GERD 的患病率高達20%～35%[2]。生活方式調控和疾病的科普教育是GERD 治療和預防的基礎[3]。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是治療GERD首選藥物，療程至少為8 周[4-6]。 中醫認為，胃食管反流病機與痰凝、脾虛、瘀血、氣郁等因素相關[7]，治法多用疏肝理氣、行氣化痰、健脾和胃、活血化瘀之方[8]。中成藥“氣滯胃痛顆粒”，主治肝郁氣滯、胃脘疼痛、胸痞脹滿[9]。基于此，本研究探討PPI 聯合氣滯胃痛顆粒輔以生活方式調控綜合治療老年GERD 患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年9月至2021年9月期間就診于北京大學醫院的老年GERD 患者共140 例作為研究對象，根據藥物治療方案分為觀察組（70例）與對照組（70 例）。 兩組患者的一般資料相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經北京大學醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般臨床基線資料比較

納入標準：①年齡≥60 歲的老年患者（聯合國世界衛生組織制定）；②已確診本疾病患者，診斷符合中華醫學會消化病分會中國胃食管反流病共識意見專家組制定的《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[4]中的定義和標準的患者，即具有典型燒心、反酸、反流、胸骨后疼痛等典型癥狀，PPI 試驗性治療陽性，結合胃鏡、食管反流監測，選擇性使用上消化道造影、CT 等相關檢查已確診者。 ③非體力勞動者；④進行了GERD 健康宣教， 并已嚴格遵囑執行了GERD 生活方式調控方案的患者。

排除標準：①入組前3 個月內規律每日服用泮托拉唑或其他質子泵抑制劑或/和H2 受體拮抗劑、鉀離子競爭性酸抑制劑和/或促動力藥物以及規律服用其他抗酸劑、黏膜保護劑等藥物的患者；②長期服用糖皮質激素、非甾體抗炎藥以及長期服用如溴丙胺太林、顛茄、阿托品、氨茶堿、煙酸、異搏定、抗膽堿能藥物等降低食管下端括約肌張力的藥物者[10]；③合并肝、腎等重要器官嚴重功能不全的患者；④合并消化道出血的患者；⑤合并嚴重肝膽胰腸器質性疾病患者；⑥合并有與GERD 癥狀相似的嚴重心、肺疾病患者；⑦合并嚴重精神疾病的患者； ⑧合并食管動力性病變，食管憩室，食管腫瘤，食管潰瘍（感染性、免疫性、外傷性），賁門失弛緩癥，食管胃底靜脈曲張，胃下垂，胃腫瘤，腸系膜上動脈壓迫綜合征等疾病患者；⑨胃-食管術后及其并發癥所致反流情況的患者；⑩已行GERD相關手術、鏡下治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 對照組 患者遵照GERD 專家共識意見及診療指南[4，5，10]所推薦的生活方式調整飲食作息，如三餐定時，避免睡前3 h 進食，禁止暴飲暴食，飲食清淡，禁食甜膩、油膩食品，餐后站立，適度運動，情緒穩定，避免便秘、穿緊身衣、長時間彎腰勞作，睡眠充足合理，睡眠時抬高床頭15°～20°，左側臥位等。 在上述生活方式調控基礎上， 對照組患者使用泮托拉唑鈉腸溶膠囊 （杭州中美華東制藥有限公司， 國藥準字H20010032，規格：40 mg/粒；生產批號：190703A）標準劑量口服，每次1粒，每日1 次，連續用藥8 周。

1.2.2 觀察組 患者生活方式及泮托拉唑腸溶膠囊服用方法同對照組，同時聯合氣滯胃痛顆粒（無糖型，遼寧華潤本溪三藥有限公司，國藥準字Z21021522，規格：2.5 g/袋；生產批號：20190538）溫水沖服，每次1 袋，每日3 次，聯合用藥，持續8 周。

1.3 觀察指標及評價標準

用藥8 周后，依照相關量表、評分等分別進行回訪，評判兩組患者綜合治療的效果。

1.3.1 采取反流性疾病問卷回訪評價患者癥狀 反流性疾病問卷（reflux disease questionnaire，RDQ）根據患者反酸、反流（反食）、燒心感（上腹部灼熱感）、胸痛（非心、肺源性胸骨后疼痛）4 項癥狀發生頻率及程度進行分別評分，均采取0～5 分評價，取發生頻率評分+發作程度評分。各癥狀評分相加后為總的RDQ 分值。分數越高，則發生頻率越高，發作程度越嚴重，具體標準：0 分表示未出現且無癥狀；1 分表示每周出現1 次且癥狀不顯著；2 分表示每周出現1 次， 癥狀明顯但不影響日常生活；3 分表示每周出現2～3 次， 且癥狀明顯， 影響生活；4 分表示每周出現4～5 次， 癥狀明顯，需服藥；5 分表示每周出現6～7 次，癥狀顯著，影響生活，需長期服藥[11]。

1.3.2 采用中醫證候療效評定標準評估療效 參照《胃食管反流病中醫診療專家共識意見》[12]提出的中醫證候療效評定標準評估療效，計算中醫證候療效總有效率。具體方法如下：以反酸、燒心、胸骨后疼痛或不適、噯氣、反流等典型反流癥狀的輕重分為4 級（0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級），積分分別為0、1、2、3分，證候總積分為癥狀積分之和。 采用尼莫地平法計算療效指數=（治療前-治療后）積分/治療前積分×100%。按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[13]給出的相關標準：①反流癥狀消失，療效指數≥95%為臨床痊愈。 ②反流癥狀基本消失，雖偶有癥狀但很快消失，70%≤療效指數＜95%為顯效。 ③反流癥狀未消失，但較前減輕，30% ≤療效指數＜70%為有效。 ④反流癥狀未消失，程度未減輕，甚或加重，療效指數＜30%為無效。 中醫證候治療總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.3 采取胃食管反流病健康相關生活質量量表評價患者生活質量 胃食管反流病健康相關生活質量量表（health related quality of life scale for gastro-esophageal reflux disease，GERD-HRQL）是評價GERD 患者藥物療效和手術效果[14]的重要依據之一，該量表包含11個條目，測評內容圍繞燒心、吞咽、藥物療效和一般健康狀態展開，分數0～50分，分數越高，癥狀越重，生活質量越差。

1.3.4 治療藥物常見不良反應監測 參考“氣滯胃痛顆粒說明書”及“泮托拉唑鈉腸溶膠囊說明書”并參閱相關文獻等[15-16]，對上述兩種藥物常見不良反應如皮疹、皮膚瘙癢、頭暈、腹瀉、腹脹、便秘、惡心等情況進行非誘導式回訪登記并比較。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析， 符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗，不符合正態分布的計量資料采用[M（P25，P75）]來表示，組間比較使用Mann-Whitney 秩和檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后RDQ 評分的比較

治療前， 兩組患者RDQ 量表中各項評分及總評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者RDQ 量表中各項評分及總評分低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者RDQ量表中各項評分及總評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后RDQ 評分的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后RDQ 評分的比較（分，±s）

組別 總評分治療前 治療后 t 值 P 值反酸治療前 治療后 t 值 P 值反流治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=70）對照組（n=70）t 值P 值20.3±2.8 20.3±2.7 0.03 0.97 5.7±0.9 8.3±0.9 17.42＜0.05 41.12 35.60＜0.05＜0.05 4.6±1.1 4.7±1.3 0.62 0.54 1.4±0.5 2.1±0.4 9.13＜0.05 21.72 16.16＜0.05＜0.05 5.1±1.2 5.1±1.1 0.14 0.89 1.7±0.6 2.1±0.3 5.54＜0.05 21.48 22.36＜0.05＜0.05組別 燒心治療前 治療后 t 值 P 值胸痛治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=70）對照組（n=70）t 值P 值5.8±1.0 5.7±1.2 0.70 0.49 1.5±0.4 2.3±0.5 10.32＜0.05 32.69 21.48＜0.05＜0.05 4.8±1.1 4.8±1.2 0.19 0.85 1.1±0.4 1.8±0.4 11.50＜0.05 26.95 20.09＜0.05＜0.05

2.2 兩組患者中醫證候治療總有效率的比較

觀察組患者中醫證候治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者中醫證候治療總有效率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后GERD-HRQL 評分的比較

治療前，兩組患者GERD-HRQL 量表中各項評分及總評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者GERD-HRQL 量表中各項評分及總評分低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者GERD-HRQL 量表中各項評分及總評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后GERD-HRQL 評分的比較（分，±s）

表4 兩組患者治療前后GERD-HRQL 評分的比較（分，±s）

組別 總評分治療前 治療后 t 值 P 值燒心治療前 治療后 t 值 P 值吞咽治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=70）對照組（n=70）t 值P 值30.6±2.6 30.4±2.3 0.47 0.64 9.6±0.7 18.5±1.4 48.64＜0.05 65.96 37.04＜0.05＜0.05 7.3±1.3 7.4±1.1 0.49 0.63 2.6±0.4 5.5±1.0 22.29＜0.05 29.23 10.17＜0.05＜0.05 7.8±0.8 7.6±0.8 1.23 0.22 2.6±0.3 5.7±0.5 46.61＜0.05 54.13 17.16＜0.05＜0.05組別 藥物療效治療前 治療后 t 值 P 值一般健康狀態治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=70）對照組（n=70）t 值P 值7.8±1.3 7.7±1.3 0.47 0.64 2.2±0.3 3.8±0.8 15.03＜0.05 35.61 21.58＜0.05＜0.05 7.8±0.9 7.8±0.9 0.24 0.81 2.3±0.4 3.5±0.3 19.95＜0.05 46.35 36.88＜0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應總發生率的比較

觀察組不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。 且兩組患者均未表達其他自覺上述藥物相關不良反應情況。

表5 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

GERD 是一種復發率極高的、由多種因素導致的慢性持久性疾病[17]，需反復就診并通過長期或間斷藥物維持治療，嚴重影響患者的身心健康，并造成巨大經濟負擔的疾病[18]。 目前在慢性疾病中的比例逐漸增加[19]。 抗反流結構和功能受損、食管黏膜抵御能力降低等為GERD 的主要病因。 合并不良生活習慣、精神心理壓力易加重病情[20]。中醫學認為GERD 的病因為感受外邪、寒熱客胃，情志不遂、思慮太過，飲食不節、煙酒無度、脾胃虛弱等[12]。

GERD 的患病率隨年齡增長而增加，老年人是GERD 的高發人群[21]。 這是由于老年人食管下括約肌（low esophageal sphincter，LES）功能減弱、食管廓清能力下降，老年人食管黏膜下血管壁增厚、血流減少，使食管黏膜屏障和營養作用降低， 黏膜修復能力下降，便秘等一些老年常見病可使腹內壓升高，上述多因素導致老年患者GERD 高發[22]。

Gyawali 等[23-25]調查發現GERD 發病的危險因素包括吸煙、體重指數增加、過度飲酒、體力勞動、社會因素、心身疾病、進食過飽，一次進食大量食物等，脂肪含量較高的食物攝入會增加發生GERD 的風險，巧克力、碳酸飲料、咖啡等均是GERD 發病的危險因素，由此可見GERD 的發病因素與生活方式直接相關。對于GERD 的治療方案，除藥物治療外，還有抗反流手術、 內鏡治療等， 本研究僅涉及內科口服藥物治療GERD 方案間的比較， 但無論采取何種治療方法，生活方式調控應貫穿始終[3]。《胃食管反流病外科診療共識（2019 版）》[5]中將生活方式的改變作為治療的首要前提，生活方式調控是治療GERD 的基礎。 本研究結果顯示，治療后，觀察組患者RDQ 量表中各項評分及總評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者中醫證候治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者GERDHRQL 量表中各項評分及總評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 提示除用藥干預因素外， 患者嚴格依從GERD 專家共識意見及診療指南[4，5，10]中所推薦的生活方式進行了合理調控，可能也是兩組患者治療效果均較佳的原因之一。

質子泵抑制劑為治療GERD 的首選治療藥物[4-6]。這是因為PPI 可緩解胃酸的酸度，減少反流液對食管的刺激[26]。 泮托拉唑是第3 代質子泵抑制劑，可明顯升高胃液PH 值，可在胃壁細胞酸性環境下被激活形成環次磺胺， 并通過特異性與H+-K+-ATP 酶上巰基結合，可對胃酸的分泌進行有效控制，起到調節胃內酸堿平衡的作用[27]。 多項研究[28-30]提示，泮托拉唑作為CYP2C19 的弱代謝抑制劑， 與其同時給藥并不降低氯吡格雷的抗血小板作用，與氯吡格雷的藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）較小，僅輕微抑制細胞色素P450 依賴酶，對其他相關藥物的代謝影響較小，且具有高生物利用率、高度選擇性，藥效持久等特點，就診于北京大學醫院的老年患者中合并心腦血管病變者較多，其使用較為普遍，故本研究選取泮托拉唑作為GERD 的治療藥物。

GERD 屬于胃腸動力障礙性疾病，單一質子泵抑制劑治療效果不佳[31]，且PPI 具有延長胃排空時間的作用[32]，而胃排空延遲會導致患者出現GERD 癥狀加重[33]，促動力藥聯用PPI 在緩解GERD 癥狀方面較單用PPI 更有效[34]。中醫學認為，GERD 的基本病機為胃失和降，胃氣上逆，肝膽失于疏泄、脾失健運、胃失和降、肺失宣肅、胃氣上逆，上犯食管，形成本病的一系列臨床癥狀，其病位在食管和胃，與肝、膽、脾等臟腑功能失調密切相關[12]。 中藥制劑氣滯胃痛顆粒，由《傷寒論》中疏肝理脾法代表方四逆散化裁而成，中醫藥學認為，氣滯胃痛顆粒，藥方中延胡索、枳殼、香附行氣，白芍、炙甘草緩急止痛，炙甘草兼能補中益氣，柴胡疏肝解郁，諸藥共奏疏肝理氣、和胃止痛之功[35]。 依據現代藥理學研究可知， 枳殼與香附促進胃腸動力，柴胡起到消炎、 抗病毒及降低胃腸平滑肌張力作用，延胡索可抑制胃酸分泌，炙甘草降低腸壁緊張度，具有促胃動力作用、抗炎鎮痛、抗潰瘍等作用[20]。恰可彌補泮托拉唑單藥治療GERD 的弊端。

大腦是胃腸道癥狀的驅動者[35]，同時胃腸道疾病會影響中樞神經系統導致如焦慮、抑郁等癥狀[36]，有研究[37]顯示40%～60%的GERD 患者合并焦慮抑郁癥狀。 氣滯胃痛顆粒中柴胡可以通過調節神經遞質、細胞因子、內分泌系統、神經細胞損傷信號通路、抗氧化應激等多層機制在抑郁癥治療中發揮重要作用[38]。 香附揮發油可以平衡中樞膽堿能系統、 提高5 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平以改善小鼠焦慮行為[39]，炙甘草中甘草苷含量較多[40-41]，動物實驗證明灌服3 周甘草苷，可使抑郁模型大鼠明顯好轉，提示炙甘草有較好的抗抑郁療效[42-43]，由此可見氣滯胃痛顆粒還可從矯正腦-腸互動異常的這一途徑進一步改善GERD 患者的主觀軀體癥狀。

綜上所述，采取泮托拉唑聯合氣滯胃痛顆粒輔以生活方式調控綜合治療老年GERD 患者，可有效緩解患者反酸、反流、燒心、胸痛等典型GERD 胃食管反流病癥狀，提高中醫證候治療總有效率，改善患者生活質量，且可減少藥物不良反應總發生率，值得臨床推廣應用。但本研究納入樣本量有限，均為老年患者，且為單中心回顧性數據，有待多中心大樣本前瞻性數據進一步研究、探討。