胰島素強化聯合鈉-葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑對脆性糖尿病患者血糖波動的影響

文金輝 劉 軍 馬瑞芳

大連市第五人民醫院藥劑科，遼寧大連 116021

臨床上脆性糖尿病患者有著較大的血糖波動幅度，表現為頻繁發生高血糖或低血糖[1]，常見于晚期2 型糖尿病患者（胰島β 細胞功能幾乎衰竭）、隱匿性自身免疫性糖尿病患者以及部分1 型糖尿病患者（胰島素絕對缺乏），該類患者酮癥發生率較高，生活質量嚴重受到影響，患者采取何種治療方案也成為臨床上的棘手問題[2]。 目前脆性糖尿病患者采用的治療方案主要是餐前注射短效胰島素并聯合睡前注射長效胰島素，但患者有時會自行降低胰島素使用劑量為了避免低血糖的出現， 而導致治療后患者血糖無法達標、血糖波動幅度仍然較大[3]。 故近些年來研究熱點集中在胰島素強化基礎上聯合口服降糖藥來改進脆性糖尿病善患者的糖代謝。本研究回顧性選取大連市第五人民醫院收治的82 例脆性糖尿病患者分為兩組，分別應用胰島素強化聯合鈉-葡萄糖轉運蛋白-2（type 2 sodium glucose co-transporters，SGLT-2）抑制劑治療方案和胰島素強化治療，分析兩組患者的血糖控制效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月至2020年10月大連市第五人民醫院收治的82 例脆性糖尿病患者， 均屬于晚期2 型糖尿病；同時均保持胰島素常規劑量以及糖尿病的運動量與飲食構成。2 型糖尿病診斷符合文獻[4]相關標準。 按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組各41 例。 對照組中，男30 例，女11 例；年齡39～78 歲，平均（53.3±9.6）歲；病程8～19年，平均（13.7±2.2）年。 觀察組中，男29 例，女12 例；年齡42～77 歲，平均（55.0±8.3）歲；病程9～21年，平均（14.3±2.8）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標準：①患者每天空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）變化幅度＞5.55 mmol/L；②患者發生無法預期的低血糖；③患者每天無明確誘因時血糖波動幅度＞11.1 mmol/L；④患者的尿糖水平＞3.0 g/d[5]。排除標準：①患者發生糖尿病酮癥酸中毒；②酗酒、妊娠；③患者伴發心腦血管等嚴重疾病、肝腎功能障礙、感染性疾病以及精神疾病。 本研究經大連市第五人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 ①對照組：患者接受常規胰島素強化治療方案（4 次/d），分別于三餐前給予門冬胰島素[諾和諾德（中國）制藥公司，生產批號：2021010182]，每次皮下注射按每kg 體重給予0.5～1.0 U；于睡前應用甘精胰島素[賽諾菲（北京）制藥公司，生產批號：BBJA006]，每次皮下注射10 U。 ②觀察組在胰島素強化基礎上聯合應用SGLT-2 抑制劑（恩格列凈，上海勃林格殷格翰藥業有限公司， 生產批號：005655，10 mg/片），10 mg/次，晨空腹口服，1 次/d。兩組患者均治療12 周。

1.2.2 監測血糖 患者每天于三餐前、三餐后2 h、睡前共監測7 次或凌晨3 點再增加監測1 次血糖情況，根據結果及時調整胰島素使用劑量，當患者血糖達標后血糖監測次數可適當減少至2～4 次/d；目標血糖水平控制在FPG 低于7.0 mmol/L 及餐后2 h 血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）低于10.0 mmol/L。

1.3 觀察指標

分別在治療前、治療12 周后對兩組患者以下指標進行監測：①FPG、2 h PG。②血糖波動相關指標。包括血糖水平標準差（standard deviation of intra day blood glucose，SDBG）、日間最大的血糖波動幅度（large amplitude glycemic excursions，LAGE）、餐后血糖的波動幅度（postprandial glycemic excursions，PPGE）；其中SDBG 反映血糖水平偏離的程度，LAGE 反映1 d 內最大血糖波動的幅度，PPGE 反映三餐前后血糖偏離的程度。相關計算方法均參考文獻（注：BG 代表血糖值）[5]。SDBG 計算方法： 先測得一天內7 個時間點BG 并求BG 平均值，接著計算[（BG1-BG 平均值）2+（BG2-BG平均值）2+（BG3-BG 平均值）2+（BG4-BG 平均值）2+（BG5-BG 平均值）2+（BG6-BG 平均值）2+（BG7-BG 平均值）2]/7， 最后再將商進行開方。 LAGE 計算方法：BG最大值-BG 最小值。 PPGE 計算方法：[（BG 早餐后2 h-BG 早餐前）+（BG 午餐后2 h-BG 午餐前）+（BG晚餐后2 h-BG 晚餐前）]/3。 ③胰島素用量、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。④低血糖事件（指患者血糖水平＜3.9 mmol/L 且出現低血糖相關癥狀）、嚴重低血糖（指患者出現低血糖后需要積極救治）[4]， 低血糖事件發生率=低血糖事件例數/總例數×100%，嚴重低血糖事件發生率=嚴重低血糖事件例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。 計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較分別采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖相關指標的比較

兩組患者治療前FPG、2 h PG、LAGE、SDBG、PPGE比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組在治療后上述指標與本組治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后上述指標均低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后上述指標低于對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血糖相關指標指標的比較（mmol/L，±s）

表1 兩組患者治療前后血糖相關指標指標的比較（mmol/L，±s）

注 FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h 血糖；SDBG：血糖水平標準差；LAGE：日間最大的血糖波動幅度；PPGE：餐后血糖的波動幅度

組別 FPG 2 h PG SDBG LAGE PPGE對照組（n=41）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=41）治療前治療后t 值P 值8.71±1.60 8.18±1.41 0.932 0.153 21.61±7.71 18.39±5.92 0.771 0.243 7.24±1.91 6.58±1.51 0.519 0.481 20.84±5.22 17.38±4.87 0.822 0.212 12.40±3.41 10.27±2.12 0.327 0.704 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值8.71±1.72 5.94±1.10 5.331 0.031 0.108 0.924 4.717 0.040 21.94±8.12 8.78±1.77 8.684 0.024 0.169 0.875 5.954 0.035 7.10±2.02 1.87±0.65 16.359 0.001 0.233 0.817 14.009 0.003 20.91±5.54 6.52±1.25 9.638 0.018 0.217 0.854 7.880 0.028?12.31±3.07 2.24±0.52 12.026 0.005 0.263 0.779 10.561 0.016

2.2 兩組患者治療前后胰島素使用量和HbA1c 的比較

兩組患者治療前胰島素使用量和HbA1c 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組治療后上述指標與本組治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后上述指標均低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后上述指標低于對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后胰島素使用量和HbA1c 的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后胰島素使用量和HbA1c 的比較（±s）

注 HbA1c：糖化血紅蛋白

組別 胰島素用量（U/d） HbA1c（%）對照組（n=41）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=41）治療前治療后t 值P 值47.40±16.33 42.35±13.56 0.730 0.287 9.91±2.23 9.64±2.01 0.296 0.750 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值47.91±15.12 30.94±10.35 4.910 0.039 0.475 0.608 5.173 0.037 10.23±2.47 6.63±0.91 8.021 0.029 0.364 0.651 7.540 0.029

2.3 兩組患者治療后低血糖事件發生率的比較

觀察組治療后低血糖事件發生率以及嚴重低血糖發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療后低血糖事件發生率的比較[n（%）]

3 討論

脆性糖尿病具有血糖晝夜波動幅度大、低血糖與酮癥反復交替出現的特點， 導致患者病情極不穩定，目前屬于糖尿病領域的一大治療難點[6-7]。 1 型糖尿病患者因絕對缺乏胰島素可導致體內血糖波動幅度較大，脆性糖尿病中1 型糖尿病約占5%；某些2 型糖尿病患者當疾病進入晚期時，由于體內胰島β 細胞的功能近似全部衰竭，也能導致發生脆性糖尿病[8]。本研究入選的82 例患者完全依賴于外源性胰島素對血糖進行控制，而在應用胰島素治療時，劑量微小的改變即能導致患者大幅度血糖波動的出現；另外即使劑量恒定，如果患者改變了飲食量或者運動量，病情亦會隨著發生變化，患者血糖水平可忽高忽低，使得控制血糖達標更加困難。另有文獻報道指出，當患者血糖大幅度波動發生后會引發機體發生一系列氧化應激反應，這會對血管內皮細胞造成更進一步損害，能大大提高糖尿病并發癥的危險性[9]。 故本研究認為對于脆性糖尿病患者， 在治療目標中不僅僅使HbA1c 水平達標， 還需把血糖波動幅度減少作為另一重要治療目標。

臨床上近年來不同種類降糖藥物的相關研究非常深入，其中SGLT-2 抑制劑等治療糖尿病相關臨床證據得到豐富， 故基于胰島素強化聯合口服SGLT-2抑制劑，逐漸成為治療2 型糖尿病平穩降糖以及預防相關并發癥的新熱點[10-11]。SGLT-2 抑制劑作為一類新型口服降血糖藥物，在治療2 型糖尿病時并非依賴胰島素作用，除了能降低患者的血糖水平、減低患者的體重，且具有一定的腎保護作用，如能明顯降低早期腎小球高濾過率以及尿蛋白水平，但該藥的不良反應發生率極低同時患者耐受性非常好[12-13]。 同時近年來有關文獻報道，SGLT-2 抑制劑除了能降低血糖，同時能保護機體殘存胰島β 細胞的功能，還可以抑制機體的氧化應激反應[14-15]。而本研究結果顯示，觀察組患者在聯用SGLT-2 抑制劑治療后，FPG、2 h PG、HbA1c低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；本研究結果還顯示， 觀察組治療后SDBG、LAGE、PPGE 等血糖波動相關指標低于對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05）。 該結論提示SGLT-2 抑制劑在降低脆性糖尿病患者血糖水平的同時還能改善患者血糖波動的幅度。

Vallianou 等[16]研究結果提示，與對照劑組比較，觀察組除降低FPG、血糖波動的幅度外，每天胰島素的使用量也明顯減少，結論認為SGLT-2 抑制劑在平穩降糖的同時還能影響胰島素的應用劑量。本研究結果顯示， 觀察組患者在聯用SGLT-2 抑制劑治療后，胰島素使用劑量不僅低于本組治療前，亦低于對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05），與Vallianou 等[16]研究結果相符，也進一步驗證SGLT-2 抑制劑能降低脆性糖尿病患者胰島素強化治療方案中胰島素使用量。相關研究已經證實，SGLT-2 抑制劑降糖機理并不依賴于機體胰島β 細胞的功能，不但不會影響其分泌胰島素量，還可升高胰島α 細胞敏感性，促進其分泌胰升糖素，同時通過降低高血糖毒性而發揮對胰島β細胞功能的保護作用[17-18]。本研究結果顯示，觀察組在聯用SGLT-2 抑制劑治療后，低血糖和嚴重低血糖的發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），進一步證實上述降糖機理，可見SGLT-2 抑制劑在平穩降糖的同時明顯降低低血糖不良事件的概率。

綜上所述，脆性糖尿病患者于胰島素強化基礎上聯用SGLT-2 抑制劑方案治療， 可顯著降低血糖水平，減少血糖波動幅度，同時能減少胰島素的應用劑量以及低血糖事件概率。