鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖毎伟┑呐R床效果

寧 涓 高桂華 魏華萍

1.北京市海淀醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100080；2.北京懷柔醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 101400

根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的最新數(shù)據(jù)，2020年全球有220 萬肺癌新發(fā)病例， 占全部癌癥新發(fā)病例的11.4%；有176 萬肺癌死亡病例，占所有癌癥相關(guān)死亡病例的18%； 中國2020年新發(fā)肺癌病例為82 萬，肺癌死亡病例為71 萬，占中國癌癥發(fā)病率的17.9%、死亡率的23.8%，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌患者的85%左右，嚴重威脅人類的生存[1]。 亞裔肺腺癌患者是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR） 基因突變的高發(fā)人群[2]，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI） 能明顯提高具有表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌患者的療效[3-4]。鹽酸?？颂婺崾侵袊灾餮邪l(fā)的第一個EGFR-TKI 藥物，安全性更好，適用于晚期NSCLC 的治療[5]。為進一步探討鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC 的價值， 現(xiàn)將在北京懷柔醫(yī)院采用鹽酸?？颂婺嶂委煹?3 例晚期NSCLC 患者作為研究對象，觀察鹽酸?？颂婺岬膽?yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2017年7月在北京懷柔醫(yī)院腫瘤科就診具有完整隨訪資料的使用鹽酸?？颂婺嶂委煹?3 例ⅢB 期至Ⅳ期晚期非小細胞肺癌患者作為研究對象。 其中，男15 例，女48 例；年齡52～73 歲， 中位年齡58 歲；51 例腺癌，12 例非腺癌；ⅢB 期28 例， Ⅳ期35 例； 鹽酸埃克替尼一線治療33例，二線及以上治療30 例；EGFR 突變明確者32例，EGFR 突變狀態(tài)不明者31 例。 根據(jù)是否為腺癌將63例患者分為腺癌組（51 例）與非腺癌組（12 例）。 納入標準： ①經(jīng)病理學(xué)診斷為NSCLC。 ②按國際抗癌聯(lián)盟（Union International Center of Cancer，UICC）頒布的第8版肺癌Tumor Node Metastasis 分 期[6]確 定 為ⅢB 期及Ⅳ期。③卡氏行為狀況評分（Karnofsky performance statu，KPS）[7]≥60 分，預(yù)期生存期＞3 個月。④年齡52～73 歲。 排除標準：①有嚴重過敏史或?qū)ρ芯克幬锶我怀煞诌^敏。②嚴重肝腎功能不全。③有嚴重心肺疾病，或治療前6 個月內(nèi)患心肌梗死、心絞痛，或既往患有間質(zhì)性肺炎。④繼發(fā)性肺癌。⑤有活動性腦轉(zhuǎn)移。⑥依從性差。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 方法

所有患者均給予口服鹽酸埃克替尼（貝達藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：A140113、 A150210、A160317，規(guī)格：125 mg/片）125 mg/次，3 次/d。 連續(xù)服用直至病情進展或不能耐受不良反應(yīng)。患者無進展生存期通過門診或電話隨訪獲得，末次隨訪時間2017年10月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 評估并比較患者的臨床效果 具體評估標準根據(jù)RECIST 1.1 標準[8]進行療效評價。 完全緩解（complete response，CR）： 腫瘤病灶完全消失； 部分緩解（partial response，PR）： 腫瘤病灶體積縮小≥30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶體積＜30%或腫瘤病灶體積增大＜20%；進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶體積增大≥20%或新病灶出現(xiàn)。 客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR） 例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生存分析 跟蹤隨訪，記錄患者生存狀況，統(tǒng)計無進展生存期（progression free surviva，PFS），觀察中位無進展生存期（median progression-free survival，MPFS）。 63 例患者均可評價療效，所有患者服用鹽酸?？颂婺? 個月后進行首次療效評價。分析所有患者近期療效的相關(guān)影響因素。比較腺癌組與非腺癌組患者的DCR 及PFS。

1.3.3 不良反應(yīng) 根據(jù)《常見不良反應(yīng)事件評價標準（4.0 版）》[9]評價治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其嚴重等級記錄并比較患者不良反應(yīng)的出現(xiàn)情況，主要包含皮疹和消化道反應(yīng)。 Ⅰ度皮疹出現(xiàn)紅斑；Ⅱ度皮疹出現(xiàn)干性脫水，水皰，瘙癢；Ⅲ度皮疹出現(xiàn)濕性皮炎，潰瘍；Ⅳ度皮疹出現(xiàn)剝脫性皮炎壞死，需手術(shù)。Ⅰ度腹瀉指＜2 d 短暫的腹瀉；Ⅱ度腹瀉指≥2 d 能耐受的腹瀉；Ⅲ度腹瀉指不能耐受，需治療的腹瀉；Ⅳ度腹瀉指血性腹瀉。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理， 符合正態(tài)分布的均數(shù)用（均數(shù)±標準差）（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)或四分位數(shù)間距表示。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，生存時間分析采用Kaplan-Meier 法檢驗，以log-rank檢驗比較生存曲線，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有患者的臨床療效分析

63 例患者中，PR 病例12 例，SD 30 例，PD 21例，ORR 為19.0%，DCR 為66.7 %。

2.2 所有患者近期療效的單因素分析

單因素分析顯示，患者的性別、年齡、吸煙與否、治療方案、病理類型與ORR 無關(guān)（P＞0.05）；患者的性別、年齡、吸煙與否、治療方案與DCR 無關(guān)（P＞0.05）；病理類型是DCR 的影響因素（P＜0.05）（表1）。

表1 63 例晚期NSCLC 患者臨床特征與近期療效相關(guān)性分析[n（%）]

2.3 所有患者的生存情況分析及腺癌患者與非腺癌患者PFS 的比較

所有患者的MPFS 為（7.41±3.75）個月。 病理類型為腺癌患者的生存曲線優(yōu)于非腺癌患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.386，P＜0.05）（圖1～2）。

圖1 鹽酸?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC 的PFS 曲線

2.4 所有患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

所有患者的不良反應(yīng)發(fā)生主要是皮疹及腹瀉，其中Ⅰ度皮疹發(fā)生12 例，Ⅱ度皮疹發(fā)生9 例，Ⅲ度皮疹發(fā)生2 例，皮疹發(fā)生率為36.5%（23/63），Ⅰ度腹瀉發(fā)生7 例，Ⅱ度腹瀉發(fā)生6 例，Ⅲ度腹瀉發(fā)生1 例，腹瀉發(fā)生率為22.2%（14/63）。

圖2 腺癌組與非腺癌組患者PFS 曲線

3 討論

EGFR-TKI 使晚期NSCLC 患者生存期顯著延長[10]。?？颂婺嵘鲜泻箝_展了Ⅳ期臨床研究（ISAFE 研究）[11]，自2011年8月至2012年8月共入組了6087 例接受埃克替尼治療的晚期NSCLC 患者，其中989 例患者接受了EGFR 基因突變檢測，738 例EGFR 基因敏感突變陽性患者的ORR 和DCR 分別為49.2%和92.3%。其中接受?？颂婺嵋痪€治療的患者144 例，ORR 和DCR 分別是56.3%和95.2%。 基于以上研究結(jié)果，推薦?？颂婺嶙鳛镋GFR 基因敏感突變陽性晚期NSCLC 患者的一線治療藥物。 最新研究顯示EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC 患者接受EGFR-TKI 治療后的中位生存時間超過3年[12-13]?！栋？颂婺嶂委煼切〖毎伟┲袊鴮＜夜沧R（2021年版）》[14]中指出，隨著?？颂婺崤R床研究結(jié)果的不斷公布，?？颂婺嵩诙€、三線、一線、腦轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助等方面都有了一些重要的研究結(jié)果，對臨床實踐具有指導(dǎo)意義。 本研究結(jié)果顯示，63 例晚期NSCLC 患者經(jīng)過鹽酸?？颂婺嶂委熀?，其客觀緩解率為19.0%，疾病控制率為66.7%，中位PFS 7.4 個月，與相關(guān)文獻報道一致[15-16]。 提示晚期非小細胞肺癌患者采用鹽酸埃克替尼治療后，能夠使患者病情得到控制，治療效果較好，并可使得患者生存期有限延長。 本研究結(jié)果顯示，腺癌組患者PFS高于非腺癌組患者（P＜0.05），可能與在亞裔晚期肺腺癌中EGFR 基因突變發(fā)生率為51.4%，其中單純敏感突變發(fā)生率為46.3%有關(guān)[2]。 曾曉梅等[17]專門研究了67 例晚期肺腺癌患者應(yīng)用鹽酸埃克替尼治療， 包括放化療后復(fù)發(fā)、 不愿意接受或者不能耐受化療患者，一線治療16 例，二線及以上治療者51 例，總的客觀緩解率為35.8%，疾病控制率為74.6%，獲得較好的療效及臨床獲益，本研究結(jié)果與之相符。 全球多個肺癌治療指南一致推薦對病理診斷明確的Ⅳ期NSCLC患者，需常規(guī)進行EGFR 基因突變檢測，即使在一線治療開始之前未能明確EGFR 基因突變狀態(tài)，也應(yīng)該在以后的臨床診療中盡早明確[14]。 本研究有EGFR 突變患者32 例，另外31 例患者EGFR 突變未知，在以后工作中，盡量明確患者EGFR 突變狀態(tài)，使EGFR突變患者真正從抗EGFR-TKI 治療中獲益。

本研究中不良反應(yīng)主要是皮疹及腹瀉，發(fā)生程度及發(fā)生率比較低，與相關(guān)的報道相似[16，18-20]。 可見埃克替尼具有較高安全性，可以提高患者服藥依從性。

綜上所述， ?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC 療近期效果較好，毒副作用可耐受。 NSCLC 在應(yīng)用埃克替尼治療前建議檢測EFGR 基因突變與否，使更多EGFR 突變患者從治療中獲益。 同時本研究規(guī)模較小，可能在研究結(jié)果上存在一定偏頗， 應(yīng)在后續(xù)研究中進一步補充。