利那洛肽治療CIBS的療效及對白介素-37的影響

張菊梅 蘭菲 黃大強 楊杰

腸易激綜合癥(IBS)是臨床上較常見的功能性胃腸疾病，臨床癥狀主要為腹脹，腹痛，伴有排便習+慣和糞便形狀改變[1,2]。便秘型IBS (CIBS)是IBS亞型之一，可與慢性功能性便秘相互轉化，具有排便困難、大便干結、排便不盡感、排便時間延長等便秘的癥狀[3]。相對于腹瀉型IBS，CIBS的治療方法較少、療效更差，治療更困難，開發應用新的藥物是提升其療效的有力途徑之一。利那洛肽是針對CIBS的新藥，2019年中國國家藥品監督管理局正式批準在中國上市。作為醫患一種全新治療選擇，其臨床研究較少，尚需更多的臨床實踐的檢驗[4,5]。本研究擬對CIBS患者應用利那洛肽進行治療，觀察療效及對白介素-37(IL-37)的影響，并初步闡明其可能的療效機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年4月在貴州醫科大學附屬醫院和貴陽市第二人民醫院消化內科治療的CIBS患者100例。根據治療方案分為觀察組(n=52)和對照組(n=48)，2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究符合赫爾辛基宣言的要求，并通過本院學術委員會批準，入選病例取得患者和家屬同意并簽署相關知情同意書。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準[6]：(1)診斷符合羅馬Ⅳ標準；(2)年齡>18歲；(3)無精神疾病史；(4)依從性好，能配合治療；(5)患者及家屬知情同意。排除標準：(1)入院前1個月有皮質激素、非甾體類抗炎藥、促動力藥等服用史；(2)有消化道手術史；(3)合并有心腦血管疾病、血液系統疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤等其他嚴重疾病。

1.3 治療方法 治療組給予利那洛肽膠囊(almac pharma services limited，H20140962)290 μg餐前30 min，1次/d,對照組給予馬來酸曲美布汀(浙江歐力康制藥)0.1 g，3次/d，乳果糖(利動 北京韓美藥品有限公司)30 ml早餐前30 min，3次/d,2組療程均為 4 周，在服藥前后2周評價治療效果。患者均在服藥前后檢查血常規，尿常規，大便常規，肝腎功能，心電圖，觀察患者不良反應。

1.4 檢測方法 IL-37的測定方法：患者入院后采集3～5 ml空腹肘靜脈血，2 500 r/min離心10 min后分離血清，通過酶聯免疫吸附(試劑盒購自北京原子能公司)進行測定。

1.5 癥狀判斷 對患者餐后脹滿、早飽、上腹部疼痛、腹脹、大便性狀、大便次數等進行評分，其中餐后脹滿、早飽、上腹部疼痛、腹脹評分范圍0～3分，0分為無癥狀，1分為輕度、2分為中度、3分為重度，大便性狀：0分為非硬便，1分有硬便，2分有硬結，大便次數：0分為<3 d 1次，1分為3 d 1次，2分為4～5 d 1次，3分為>5 d 1次。總分為17分，分數越高，則患者癥狀越嚴重。見表2。

表2 癥狀評分表

1.6 療效標準 (1)顯效為治療后癥狀評分較治療前下降>80%；(2)有效為治療后癥狀評分較治療前下降30%～79%；(3)無效為癥狀評分較治療前下降<30%。治療總有效=顯效+有效。

2 結果

2.1 2組治療前后癥狀評分比較 觀察組和對照組治療后癥狀評分較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后癥狀評分低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后癥狀評分比較 分,

2.2 2組治療前后腹痛VAS評分比較 觀察組和對照組治療后VAS評分較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后腹痛VAS評分低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后VAS評分比較 分,

2.3 2組治療前后IL-37比較 觀察組和對照組治療后IL-37較治療前升高(P<0.05)；觀察組治療后IL-37為(570.12±60.10)ng/ml，明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后IL-37指標比較

2.4 2組治療療效比較 觀察組治療總有效率為90.38%，與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組治療療效比較 例(%)

2.5 2組患者治療滿意率比較 觀察組患者治療滿意率為92.31%，明顯高于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組患者治療滿意率比較 例(%)

2.6 2組不良反應比較 觀察組發生輕微腹瀉3例，皮疹2例，不良反應發生率為9.62%，對照組發生輕微腹瀉4例，皮疹3例，頭暈2例，不良反應發生率為18.75%，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.730，P=0.188)。

3 討論

CIBS是臨床上常見的功能性胃腸疾病(FGID)，該病機制與感染后的胃排空延遲和高敏感性過敏有關[6]。Rome Ⅲ標準中FGID的分類系統基于“定型”癥狀群，因此容易引起各種類型的FGID之間的重疊[7]。中醫研究表明，CIBS的病因是氣虛，肝郁和脾臟[8]。目前，用于CIBS的臨床治療藥物包括胃腸道解痙藥，胃腸道運動相關藥物，精神藥物等馬來酸曲美布汀是一種整體胃腸道運動調節藥物，可以興奮或抑制胃腸道運動，使異常胃腸道運動恢復到正常節律[9]。其通過抑制細胞膜上的鉀離子通道來增加平滑肌的興奮性，產生去極化作用[10]。馬來酸曲美布汀還對平滑肌神經元受體具有雙向調節作用，上消化道和下消化道的運動可以通過不同的動作目標進行調整，以產生協調的運動，被廣泛用于CIBS的治療[11]。利那洛肽，一種用于治療IBS的新開發藥物。包含14個氨基酸殘基的鳥苷酸環化C(GC-C)激動劑。在動物中，利那洛肽肽減少內臟疼痛的機制是由細胞外cGMP引起的疼痛感覺神經活性增加介導的，在臨床試驗中，利那洛肽可改善患有IBS的患者的腸和腹部癥狀[12]。食品和藥物管理局(FDA)已證明該癥狀有效，并已被批準用于治療成人IBS[13]。

本次研究結果顯示，兩種治療方法治療后患者癥狀評分均顯著降低，利那洛肽治療后癥狀評分明顯低于馬來酸曲美布汀加乳果糖治療患者。說明兩種藥物均具有較好的治療效果，利那洛肽效果更好。由于利那洛肽可增加CIBS患者的直腸乙狀結腸張力并促進結腸運動，因此對IBS患者具有潛在的治療作用。

IL-37是一種新發現的白介素，可介導免疫炎性反應，并在許多炎性反應和免疫疾病中起重要作用[14]。IL-37在過敏性鼻炎，哮喘患者中有明顯治療效應，并且研究發現其異構體IL-37b在糖苷酸鈉誘導結腸炎小鼠中可以增強間質肝細胞的治療效應說明其有抑制腸道炎性反應的作用[15]，本研究中觀察組治療后IL-37明顯高于對照組。這證實了利那洛肽更有助于患者胃腸功能恢復，免疫能力增強。分析原因是利那洛肽與腸道GC-C結合使用可導致細胞內外cGMP含量增加，增加的細胞內cGMP可以增加腸液的分泌，可以加速蠕動和管道排空，緩解CIBS患者腸道炎性反應。

兩種治療法不良反應主要有輕微腹瀉和皮疹，無嚴重不良反應，安全性較高，因為馬來酸曲美布汀和利那洛肽難以穿過血腦屏障，對中樞神經系統和心血管系統的副作用較小[16,17]。但是，利那洛肽可以通過增加細胞外cGMP的含量來降低神經的敏感性，從而減輕腦束疼痛，可能是心理評分較高的原因之一。

綜上所述，利那洛肽治療CIBS有較好的療效，能明顯改善患者IL-37，值得臨床推廣應用。