抑郁癥腦影像的研究進展

黎嘉雯 王謹敏

抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）是一種常見的嚴重損害身心健康的精神障礙類疾病。根據我國相關流行病學調查顯示，中國抑郁障礙終生患病率為6.8%（95%CI5.8%～7.8%），女性終生患病率是男性的1.44倍，但只有9.5%的患者進行過治療，其中僅0.5%得到充分治療[1，2]。目前研究發現，MDD存在明顯的社會功能損害，同時可能存在大腦的結構及功能缺陷，并且發生異常的腦結構及功能區域可能位于“額葉-邊緣系統”區域[3，4]。

目前臨床診治MDD的方式主要為精神量表評估、血液化驗數據的客觀性指標分析等，依賴于臨床醫師的經驗與客觀判斷。隨著醫學的發展，神經影像學技術日漸成熟，為神經、心理疾病等影像學研究提供了有力保障。多模式神經影像技術能夠對腦結構與腦功能的異常變化進行分析。神經影像學技術的非侵入性檢測使得其在臨床對MDD的診治手段更豐富，可提供給臨床醫生準確識別與診斷MDD方法，從而起到了關鍵性的輔助作用。本研究對MDD與腦結構、腦功能神經影像學方面的研究進展做一綜述，以期為明確MDD發生機制及優化診療方案提供新方向。

1 MDD與腦結構影像學研究

MDD的腦結構影像學研究目前多集中在與情感調控有關的額葉邊緣區域。額葉作為大腦的情緒、思維和行為調節中樞，與MDD的發生密切相關；海馬是參與情緒控制和記憶功能的邊緣結構；杏仁核位于邊緣系統皮層下，負責情緒生成與感受，參與情緒的產生與感知；扣帶回是構成情緒整合與自主神經功能調節相關的關鍵部位。額葉邊緣結構異常可致腦區相關功能缺陷，從而使情緒調節障礙，并表現出MDD的相關癥狀如心情沮喪、興趣喪失及缺乏活力。結構磁共振成像（Structural magnetic resonance imaging，sMRI）掃描腦區的皮層形態、灰質體積，根據研究的需要，將其劃分為基于體素的形態學測量分析方法（Voxel-based morphometry，VBM）計算灰質體積?；诒砻娴男螒B學測量分析方法（Surface-based morphometry，SBM）測量皮層厚度。彌散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）通過評估神經細胞組織中水分子的擴散，反映腦白質束的方向與完整性，是判斷腦白質纖維束是否受損的敏感指標，分子各向異性（Fractional anisotropy，FA）為常用分析指標。DTI較普通MRI技術稍有優勢，能夠呈現后者無法顯示的腦白質微結構異常。總之，腦結構的變化對于研究MDD病理生理學基礎有重要指導意義。

1.1 額葉 額葉區域的體積變化被認為是MDD中表現出解剖異常的常見區域，包括體積、皮層厚度等異常[5]。Grieve等[6]利用VBM對MDD患者腦區結構變化進行分析，結果顯示，MDD患者前額葉回路區域（包括前額葉皮層、眶額皮層）灰質體積較對照組減少。有研究表示前額葉皮層的體積減少可能是壓力和抑郁引起的神經元和神經膠質細胞的破壞和萎縮所致[7]。此外，額葉的皮層厚度也和MDD有關，Ducharme等[8]研究表明焦慮/抑郁評分與亞臨床焦慮/抑郁癥狀兒童（＜9歲）的前額葉皮層厚度呈負相關。在一項MDD與治療相關的腦結構變化的研究中，使用文拉法辛治療三個月后，經MRI掃描MDD患者腦區發現，抑郁癥狀的改善和額葉的灰質體積增加有關[9]，提示經抗抑郁藥物治療后額葉灰質體積增加。另一項關于首發未用藥MDD患者的腦白質結構研究的Meta分析表明，與健康對照組相比，MDD患者右額上回、顳下回的腦白質FA值顯著降低，而右額上回及內囊前肢的FA值降低與抑郁癥狀嚴重程度和持續時間呈負相關[10]。可見，神經影像學能夠了解MDD患者的額葉形態變化，額葉作為重要的情緒調節中心，其結構異常變化可以解釋MDD患者愉悅感喪失的核心癥狀，并可成為臨床癥狀評估和及早介入治療的目標。

1.2 海馬 神經影像學研究表明，海馬結構的變化是MDD病理生理的基礎[11]。目前多項研究結果均發現MDD患者海馬體積減小[12，13]。MDD患者海馬體積減小的病因尚不明確，現今主要有神經營養缺乏假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活、谷氨酸能介導神經元損傷和突觸可塑性的基因缺陷、促炎因子通過血腦屏障對參與情緒調節的大腦區域（例如海馬、杏仁核、前扣帶皮層等）產生神經毒性作用[14～16]。而慢性壓力會降低腦源性神經營養因子的表達并導致某些邊緣結構的萎縮，包括在MDD患者中觀察到的海馬體和前額葉皮層[17]。抑郁癥狀嚴重程度和海馬體積的減小也有關系，一項1 936例成人的抑郁癥狀與海馬體積相關的研究顯示，抑郁癥癥狀快速自評量表（Quick inventory of depressive symptomatology-self report，QIDS-SR）評分升高與海馬體積減小有關，并且在中度抑郁人群中更為明顯[18]。彭靖等[19]研究發現初次發作的MDD患者的海馬旁回腦白質FA值顯著降低，腦白質纖維完整性破壞，進而引起海馬體功能障礙，出現相應的情感、認知功能缺陷。

關于海馬體萎縮與MDD的關系研究數據不一。一項針對MDD家族史風險的研究發現，存在高抑郁風險的健康女性海馬體積減小[20]。而Schmaal等[21]研究發現，海馬體積減小主要出現在復發和（或）早期發作（＜21歲）的MDD患者中，在首發患者中則未發現以及在晚發（＞21歲）的MDD患者中不明顯，表明海馬體的損傷源于疾病的反復發作。還有研究發現，海馬體積的減小是多年抑郁、創傷后應激障礙或慢性應激的累積過程[22]。臨床證據表明，海馬體積可作為疾病狀態的生物標志物，Arnone等[23]研究發現，MDD患者使用西酞普蘭進行為期8周的抗抑郁治療，通過VBM分析計算得出海馬灰質體積較服藥前增加。綜上，基于結構影像學研究表明，海馬體在MDD發病、疾病進展及療效評估等方面有至關重要作用。

1.3 杏仁核 杏仁核幾乎與大腦皮層的每個部分都有聯系。既往研究發現，杏仁核在調節壓力和神經內分泌反應中起關鍵作用[24]，并且容易受到壓力本身的神經毒性影響[25]，而壓力是MDD的易感因素之一。有研究表明，MDD會影響杏仁核的體積和形態。如Ancelin等[26]研究發現MDD患者杏仁核灰質體積減小，且男性抑郁患者更明顯。一項關于MDD患者與健康對照者的杏仁核體積變化的研究發現，與健康對照組相比，MDD患者的兩側杏仁核體積均減小[27]。而抑郁癥狀的嚴重程度也會影響杏仁核的體積，Daftary等[28]研究發現，在18～39歲年齡段的抑郁人群中，QIDS-SR評分與杏仁核體積呈負相關。焦慮癥狀可能是MDD與杏仁核結構缺陷之間的重要影響因素，Yang等[29]通過VBM分析比較MDD患者和健康對照組之間的結構體積差異，結果表示右側杏仁核灰質體積減少與女性MDD患者的焦慮評分顯著相關（r=0.32，P＜0.05）。另外，在精神分裂癥和雙相情感障礙患者中使用DTI分析發現，杏仁核及內側眶額皮質FA值降低[30]。提示精神障礙患者存在腦白質結構受損。杏仁核體積的異常變化經過抗抑郁治療后會得到好轉，Hamilton等[31]發現，杏仁核體積減少的MDD患者接受抗抑郁藥物治療后杏仁核體積增加。杏仁核的體積改變，進一步證明了其在MDD神經生物學機制中的關鍵作用。

1.4 扣帶回 扣帶回是邊緣結構的一個重要組成部分，其由前、后兩個部分構成。其中前扣帶回主要負責情感處理，并且和杏仁核、島葉、伏隔核區域相互連接。膝下前扣帶回皮層是前扣帶回的亞區，是參與負面情緒調節和抗抑郁治療反應的關鍵節點[32]。Roelofs等[33]使用DTI研究抑郁焦慮共病的青少年腦白質微觀結構變化過程發現，右扣帶回和放射冠的FA基線水平降低與抑郁癥狀降低程度有關，但放射冠中基線平均擴散率和徑向擴散率升高與抑郁程度的降低相關。在一項大樣本研究中使用SBM方法觀察MDD患者與健康對照組在皮層厚度方面的差異，結果表明，MDD患者的前后扣帶回皮層厚度較健康對照組均減少[34]。一項針對MDD患者皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦環路體積的研究表明，MDD患者的前扣帶回體積顯著減少，膝下前扣帶回的體積在接受抗抑郁藥物治療的MDD患者中明顯大于未接受藥物治療的MDD患者[35]?？蹘Щ氐慕Y構變化可以預測抗抑郁治療反應，即灰質體積越大，癥狀改善速度越快[36]。大腦結構變化和疾病之間的關系表明，結構形態的變化是一種狀態相關而不是特征相關的標記，因此可能經治療后是可逆的?？蹘Щ氐男螒B異常為揭示MDD發生的潛在神經生物學機制提供客觀證據。神經影像技術可以幫助臨床對比了解藥物治療前后效果，并從中分析腦區功能的治療機制。

MDD患者除了存在額葉邊緣結構的異常，同時也存在其他腦區結構異常。一項包含48篇VBM研究的Mate分析結果表明，MDD患者腦部多個區域（包括島葉、顳上回、額下回和丘腦）的體積減少[37]。島葉參與社會情感體驗和認知功能，顳上回與語言網絡相關，丘腦通過參與情緒調節機制，對MDD的預后起到重要作用，這些腦區的體積異?？赡芊从矼DD患者存在溝通障礙和不良精神刺激及較少參與社會活動。因此，這可能是導致MDD發生以及認知功能缺陷的潛在危險因素。紋狀體由尾狀核和豆狀核以及伏隔核等組成，涉及情感和獎勵處理功能。Bora等[35]研究發現，MDD與伏隔核和蒼白球的灰質體積減小有關，這表明紋狀體的結構改變與其表現出的抑郁癥狀有一定關系。如上所述，根據神經影像學研究表明，腦區的各個結構異常與情感障礙的發生有一定關聯。

2 MDD與腦功能影像學研究

功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）是神經精神疾病中常用的神經成像手段，通過腦內的血氧水平反映受試者在休息或執行情感及其他任務時大腦區域的神經元活動。結合不同實驗方案，分為靜息態fMRI（Resting-state functional MRI，rs-fMRI）和任務態fMRI（Task-state functional MRI，ts-fMRI）。fMRI可無創地分析腦區神經元活動的同步性、自發性、連接性等特征，從而進一步探討腦影像學在MDD發病機制上起到的重要作用。

2.1 rs-fMRI rs-fMRI主要研究局部腦區功能活動和不同腦區之間的功能連接。通常使用局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）、低頻振幅（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分數低頻振幅（Fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）、功能連接（Functional connectivity，FC）等指標評估疾病與相應腦區之間的情況。

ReHo通過研究腦區自發的神經元活動同步性，使之客觀地反映出大腦功能狀態。在靜息狀態下，使用ReHo方法可發現MDD患者大腦活動異常。Yang等[38]研究發現MDD患者的小腦右前葉ReHo值較健康對照組明顯降低。此外，也有證據表明，小腦除了具有運動功能外，還參與情緒調節[39]。在一項首發單、雙相MDD患者腦局部一致性分析的研究中發現，MDD患者右前扣帶回和中央后回的ReHo值較對照組降低，而右前扣帶回的ReHo值與漢密爾頓抑郁量表評分呈負相關[40]。提示前扣帶皮層ReHo值降低可能是MDD中認知和情緒調節受損的潛在機制。

ALFF反映神經元自發活動水平高低。一項MDD和雙相情感障礙中大腦活動差異的Meta分析顯示，MDD患者的內側眶額皮層、前額葉皮層、前扣帶回的ALFF值增加，而雙側島葉延伸至紋狀體和小腦、左緣上回的ALFF值降低[41]。其中眶額皮層、島葉、紋狀體是情緒網絡的重要組成部分，參與情緒與獎賞處理方面的信息活動，ALFF值的異常表明這些腦區可能存在功能缺陷。fALFF是ALFF改進的方法，對神經元活動的檢測具有更高的敏感性和特異性[42]。李軼等[43]研究發現，在首發未服藥MDD患者的腦區中發現右顳下回、額中回、小腦、梭狀回及左側楔葉的fALFF值升高，右額中回fALFF值降低。由此看來，異常神經元活動存在于廣泛的大腦區域。提示這些非典型功能區域的神經元活動異?？赡苁荕DD的一個潛在生物學機制。

FC可衡量不同大腦區域之間的功能整合。Wang等[44]選取左右杏仁核作為感興趣區域，結果顯示，具有自傷史的MDD患者的杏仁核與腹內側前額葉皮層之間的FC值較健康對照組降低，說明杏仁核-前額葉皮層環路可能是干預自傷行為的潛在標靶。研究發現，與獎賞及主觀愉悅有關的內側眶額皮質與顳極、顳下回、海馬旁回和梭狀回區域的FC值較對照組降低[45]，進一步解釋了MDD患者快樂感覺減少的部分原因。國外研究發現，在社會認知任務期間，相對于健康對照組，有MDD家族史的患者伏隔核、左背外側及腹內側前額葉皮層和小腦亞區的FC值增加[46]?？芍?，小腦在處理認知、情感和獎賞方面起著關鍵作用，并且與各種主情感障礙的腦區相聯系。一項觀察青少年抑郁癥島葉相關的靜息狀態FC研究表明，以右側后島葉皮層為感興趣區域構建種子點，MDD患者表現出雙側枕中回、舌回、距狀皮層、中央前回及后回、邊緣上區的FC值明顯降低[47]。提示腦區的FC異常也是MDD發病的重要影響因素。

2.2 ts-fMRI ts-fMRI是根據受試者在不同任務如情緒、獎勵、認知及其他任務時獲取大腦的活動信息，分析各腦區之間的差異，不同任務類型下相同受試者所激活的腦區結果可能不一致。宋筱蕾等[48]研究發現，首發中輕度的MDD患者經過抗抑郁治療后，采用負性面孔表情刺激任務，結果顯示MDD患者的左顳下回、右顳中回及額中回等腦區較健康對照組激活增強，對負面情緒的處理得到改善。另一項運用面部情緒處理任務與歸因任務觀察MDD患者腦區激活情況的研究表明，MDD患者存在功能紊亂的歸因特征，即MDD患者傾向于將消極事件歸因于自己，將積極事件歸因于外部環境。內部和外部因果歸因都與楔前葉激活增加有關，在情緒調節任務中應用特定的因果歸因時，楔前葉可以調節消極和積極情緒。這表明應用因果歸因可能是MDD治療中一種有效的情緒調節策略，接受指導性歸因策略后會改善功能失調的歸因特質，同時說明MDD患者接受心理治療后可有效改善負面情緒[49]。ts-fMRI能夠獲取MDD患者在特定任務下所激活的腦區情況，為探討MDD的生理病理機制提供了進一步見解。

3 總結與展望

MDD相關腦區結構和功能異常在神經影像技術下得以更清楚的剖析。腦結構影像學可檢測大腦皮層、灰質及腦白質的變化，能發現多種病變引起的腦組織形態學改變，腦功能影像學揭示大腦功能改變情況，為進一步明確疾病發病機制以及臨床評估療效提供依據。除了本研究中所論述的神經成像技術，還有關于正電子發射斷層成像以及腦代謝的研究。但是，目前關于MDD的影像學研究還存在一些缺陷，如結構方面對皮層形態的研究較少，在腦功能方面應深入到各個腦區研究，避免涉及功能區域太過廣泛，而對于正電子發射斷層成像和腦代謝的研究應可進一步改善其實用性，對于逐步完善診治MDD的方法將發揮重要作用。神經影像技術可以闡明MDD的發病機制，是繼量表評估、血液生化后的新生檢查手段。神經影像學數據中的生物標志物不僅具有特異性，同時為明確MDD潛在的神經元機制以及抗抑郁藥物的應用提供新靶點，對今后探索抑郁癥的規范化診療方案具有重要意義。