D-二聚體在臨床疾病中的研究進(jìn)展

韓琳 冷雪芹

D-二聚體（D-dimer，DD）是纖溶過程中交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物。機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重炎癥時(shí)，D-二聚體水平會明顯上升。本文對已被證實(shí)的多種嚴(yán)重疾病與D-二聚體之間的相關(guān)性以及D-二聚體在臨床疾病中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述，為相關(guān)疾病預(yù)防、治療及預(yù)后提供參考。

1 D-二聚體概述

1.1 D-二聚體的形成過程 D-二聚體的形成需要三個(gè)酶的活性：凝血酶、激活因子ⅩⅢ和纖溶蛋白酶。當(dāng)人體可溶性纖維蛋白原由凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體之后，即開始D-二聚體形成過程。隨之，這種單體又通過基于蛋白質(zhì)內(nèi)變構(gòu)變化的非共價(jià)作用產(chǎn)生纖維蛋白聚合物，其為凝血酶從N-末端結(jié)構(gòu)域裂解纖維蛋白多肽的產(chǎn)物。纖維蛋白通過與凝血酶激活的ⅩⅢ因子相互作用而增強(qiáng)，ⅩⅢ因子被凝血酶激活后，將相鄰纖維蛋白單體的D結(jié)構(gòu)域交聯(lián)，纖維蛋白凝塊經(jīng)纖溶酶消化產(chǎn)生D-二聚體分子[1]。

1.2 D-二聚體的意義 D-二聚體是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物，也是血栓形成過程和溶栓的間接標(biāo)記物，其具有獨(dú)特的性質(zhì)。同時(shí)，Robson等[2]發(fā)現(xiàn)D-二聚體可以在體外激活單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子。各種炎癥介質(zhì)激活凝血系統(tǒng)，從而下調(diào)天然抗凝機(jī)制[3]。因此，D-二聚體不僅是纖溶激活的生物標(biāo)志物，還可能提示全身炎癥反應(yīng)[4]。

2 D-二聚體的臨床應(yīng)用

2.1 D-二聚體與靜脈血栓栓塞 靜脈血栓栓塞（Venous thromboembolism，VTE）發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，長期并發(fā)癥發(fā)生率高，肺栓塞死亡率高。VTE首次發(fā)作后，患者需接受為期3個(gè)月的抗凝治療。對無暫時(shí)性VTE危險(xiǎn)因子的患者以及活動性腫瘤患者，如果出血危險(xiǎn)性不高，建議進(jìn)一步抗凝[5]。 D-二聚體提示疾病較為嚴(yán)重，D-二聚體水平急劇升高的患者往往有一種或多種嚴(yán)重情況。而D-二聚體陰性結(jié)果可用于排除深靜脈血栓或肺栓塞的可能診斷，從而減少侵入性和費(fèi)用昂貴的進(jìn)一步檢查[6]。臨床如遇到懷疑肺栓塞患者，D-二聚體水平極度升高，但CT血管造影結(jié)果為陰性，應(yīng)評估導(dǎo)致D-二聚體水平異常升高的其他原因。

2.2 D-二聚體與惡性腫瘤 惡性腫瘤可誘導(dǎo)體內(nèi)內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)及纖維蛋白溶解級聯(lián)反應(yīng)的活化，使腫瘤患者存在不同程度的血液高凝狀態(tài)，活化的凝血物質(zhì)可增加惡性腫瘤的生長速度，提高腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，同時(shí)促使惡性腫瘤血管生成[7]。研究也證實(shí)惡性腫瘤是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)血栓在不同腫瘤中發(fā)病率為4%～20%，是僅次于腫瘤進(jìn)展的第二大致死原因[8，9]。異常升高的D-二聚體水平與癌癥相關(guān)，約1/3的VTE患者患有癌癥，在D-二聚體＞20 000μg/L的患者中，癌癥患病率＞40%[10]。在未發(fā)生VTE的癌癥患者中，D-二聚體升高程度與生存率相關(guān)[11]。在VTE患者中，D-二聚體水平＞4 000μg/L的患者在隨訪期間癌癥發(fā)病率增加[12]。在另一項(xiàng)研究中，27.5%的D-二聚體水平＞8 000μg/L患者患有或發(fā)展為癌癥[11]。

2.3 D-二聚體與肝硬化 肝硬化在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高，代償期肝硬化患者通常無明顯癥狀，失代償期患者肝臟功能會迅速下降，可能發(fā)生大出血、感染、肝衰竭、肝性腦病、肝癌等并發(fā)癥，危及生命[13～15]，5年生存率僅為19%～35%[14]。研究表明，全身促炎、氧化應(yīng)激、代謝變化是導(dǎo)致肝硬化發(fā)生發(fā)展的主要因素[16，17]，這種體內(nèi)環(huán)境變化在多器官功能障礙的發(fā)展中也起主要作用。也有研究報(bào)道，此改變可能由腸道細(xì)菌和/或細(xì)菌產(chǎn)物的全身播散導(dǎo)致，包括病變肝臟的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式以及通過激活免疫細(xì)胞激發(fā)促炎癥介質(zhì)的釋放[18，19]。纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體是凝血和纖溶的敏感指標(biāo)，同時(shí)還可以在體外激活單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子。在臨床上約70%的肝硬化患者，病情可能由內(nèi)毒素血癥引發(fā)的凝血激活繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和凝血消耗而復(fù)雜化。肝功能損害引起的內(nèi)毒素變化可被視為凝血和纖溶系統(tǒng)激活的警示信號[20]。目前D-二聚體已應(yīng)用于失代償性肝硬化中，主要目的是改善有效血容量或防止其惡化。

2.4 D-二聚體與冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病（Coronary heart disease，CAD）的診治和治療技術(shù)目前已得到明顯提高，然而CAD患者仍然面臨較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和新的心血管事件。除傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素如高血脂、高血糖、高血壓等，慢性應(yīng)激、炎癥、氧化應(yīng)激、心肌損傷和心肌拉伸等生物標(biāo)志物是預(yù)測CAD患者預(yù)后的重要工具[21]。D-二聚體陽性是冠狀動脈缺血的一個(gè)附加診斷標(biāo)記物，當(dāng)體內(nèi)處于高凝狀態(tài)和（或）纖溶功能受損時(shí)，會加速動脈粥樣硬化斑塊上閉塞性血栓的形成而誘發(fā)動脈血栓。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)D-二聚體在循環(huán)中的半衰期相對較長，并且對靜脈穿刺激活不敏感，Salvioni等[22]認(rèn)為D-二聚體是正在進(jìn)行的血栓形成和溶解的標(biāo)志，建議將D-二聚體添加到急診科的臨床決策模型中，并用于監(jiān)測急性心肌梗死后的溶栓效果。

2.5 D-二聚體與膿毒血癥 當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，凝血因子可直接被激活或者炎癥通過損害毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞而釋放出細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α等），并同時(shí)激發(fā)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子。各類因子在體內(nèi)啟動凝血機(jī)制后，就會產(chǎn)生微血栓，進(jìn)而導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，此時(shí)體內(nèi)D-二聚體水平將升高[22]。膿毒癥患者對感染有普遍宿主反應(yīng)，包括凝血激活增加、抗凝減少、纖維蛋白溶解受損、內(nèi)皮損傷和炎癥活動，其在致病微生物組之間相似。最新研究得出結(jié)論，D-二聚體水平升高的患者應(yīng)考慮感染及膿毒癥，在這項(xiàng)研究中，D-二聚體水平預(yù)測院內(nèi)膿毒癥死亡率的準(zhǔn)確性取決于白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血管升壓藥治療，D-二聚體水平的低值和極高值均與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23]，由此可見，D-二聚體異常與膿毒癥患者的疾病嚴(yán)重程度和死亡結(jié)局有關(guān)。

2.6 D-二聚體與新型冠狀病毒疾病 研究新型冠狀病毒疾病（2019-coronavirus epidemic，COVID-19）患者D-二聚體增加的機(jī)制可能有助于疾病管理。新型冠狀病毒疾病因血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和細(xì)胞因子風(fēng)暴的進(jìn)展而惡化[24]。D-二聚體水平升高可能是由于病毒感染引起的炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙增加了凝血酶的產(chǎn)生，同時(shí)低氧增加血液粘度和轉(zhuǎn)錄因子依賴的信號通路，以及年齡、基礎(chǔ)條件和長期住院，增加患者凝血功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，新型冠狀病毒疾病中最常見的凝血/纖溶異常是D-二聚體增加，并與預(yù)后有關(guān)[25]。

2.7 D-二聚體與其他疾病 D-二聚體與纖維蛋白原、APTT和血小板計(jì)數(shù)均為診斷DIC的指標(biāo)，尤其是D-二聚體水平急劇升高對DIC的診斷具有重要意義[26]。少數(shù)胃腸道疾病患者會出現(xiàn)D-二聚體水平升高，主要是胃腸道出血或炎癥[27]。愈合傷口、炎性滲出物或吸收血腫的血管外纖維蛋白降解可導(dǎo)致D-二聚體水平升高[10]；D-二聚體水平隨年齡增長而升高，常規(guī)D-二聚體比年齡校正后的D-二聚體有更高的假陽性率，雖然二者均有較高的靈敏度[28]。一項(xiàng)臨床研究證實(shí)了上述結(jié)論，招募406例50歲以上患者，每例患者均行床邊超聲檢查，并在手術(shù)前收集D-二聚體濃度。采用多元Logistic回歸和受試者工作特征曲線（ROC）分析計(jì)算常規(guī)D-二聚體和年齡校正后的D-二聚體曲線下面積（AUC）分別為0.685（0.499～0.696）和0.795（0.611～0.881）,與常規(guī)D-二聚體相比，年齡校正后的D-二聚體對DVT的篩查效果更好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[29]。D-二聚體在預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)中也有一定的意義，與死亡患者相比，存活患者的凝血標(biāo)志物總體改善[30]。

3 小結(jié)

D-二聚體在多種嚴(yán)重疾病中不同程度升高，不僅可做為纖溶激活的生物標(biāo)志物，還可能提示全身性的炎癥反應(yīng)，對于疾病癥狀的評估具有重要意義。但由于其缺乏特異性，在臨床上需根據(jù)不同臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別其實(shí)際意義。臨床中可進(jìn)行大樣本實(shí)驗(yàn)研究或者聯(lián)合其他因子觀察，以研究D-二聚體在相關(guān)疾病中的臨床價(jià)值，為該病防治、診斷和預(yù)后提供參考。