含神經酰胺的保濕劑改善皮膚干燥的功效和安全性研究

賴彥云 陶思睿 楊莉 沈重 張中興 仲少敏 吳艷

[摘要]目的：觀察兩種含有神經酰胺的保濕劑對于干性皮膚屏障功能的影響，以及保濕效果和安全性。方法：采用隨機、雙盲、自身左右、陽性對照試驗。選取33名受試者，每日早晚于雙側小腿分別使用試驗產品（含有混合神經酰胺保濕劑）及對照產品（含有單一神經酰胺保濕劑），連續使用14 d后停用3 d，以觀察產品的長期效果。在基線（D0）、使用后第1天（D1）、第7天（D7）、第14天（D14）、第17天（D17）分別進行數碼相機拍照、檢測角質層含水量和經皮水分丟失率（TEWL），同時研究者和受試者主觀評價，并記錄不良反應。結果：在使用試驗產品及對照產品后各時間點角質層含水量均高于基線水平、TEWL均低于基線水平。組間比較顯示試驗側角質層含水量在第17天顯著優于對照側（試驗側和對照側比基線分別升高8.58±0.77和6.11±0.45，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗側第7天和第17天TEWL相比基線降低的程度顯著優于對照側（第7天中位數分別為1.57和1.54，第17天分別為1.24和1.10），差異均有統計學意（P<0.05）。研究者和受試者的主觀評價顯示兩側各時間點與基線相比，皮膚干燥、脫屑和瘙癢評分均有改善，有統計學意義（P<0.05），但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。所有受試者在使用過程中均未出現明顯不良反應。結論：試驗產品及對照產品對于改善輕中度干性皮膚的干燥癥狀和修復皮膚屏障功能安全有效，含有混合神經酰胺的試驗產品保濕效果更持久。

[關鍵詞]神經酰胺;干性皮膚;皮膚屏障;保濕劑

[中圖分類號]R322.99? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）02-0062-05

Efficacy and Safety of Moisturizers Containing Ceramide in Improving Dry Skin

LAI Yanyun1， TAO Sirui1，2， YANG Li1， SHEN Zhong3， ZHANG Zhongxing3， ZHONG Shaomin1， WU Yan1

（1.Department of Dermatology and Venerology， Peking University First Hospital， Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis on Dermatoses， National Clinical Research Center for Skin and Immune Diseases， Beijing 100034， China; 2.Department of Dermatology， Gansu Gem Flower Hospital， Lanzhou 730060， China; 3. Loreal China Co.， Ltd， Shanghai 200040， China）

Abstract： Objective To observe the effects of two kinds of moisturizers containing ceramide on barrier function of dry skin and their moisturizing effect and safety. Methods? A randomized， double-blind self-controlled trial with positive control was performed. Thirty-three subjects were included in the study. The test product which contains mixed ceramides and the control product which contains single ceramide were used on corresponding legs twice daily， separately. After 14 days of continuous use， the products were stopped for 3 days to observe the long-term effect of the products. At baseline （D0）， day 1 （D1）， day 7 （D7）， day 14 （D14）， day 17 （D17）， digital camera was used to take photos， and non-invasive skin measurements were used to detect the water content of the stratum corneum and Transcutaneous water loss （TEWL）. Meanwhile， subjective evaluation of investigators and subjects were conducted， and adverse reactions were recorded. Results? After the application of both products， the water content of the stratum corneum was higher than the baseline level， and the TEWL was lower than the baseline level at each time point on both sides. The comparison between groups showed that the water content of stratum corneum of the test side was significantly higher than that of the control side on D17 （the test side and the control side increased 8.58±0.77 and 6.11±0.45，P<0.05）. Compared to the baseline， the TEWL on D7 and D17 of the test side was significantly lower than the control side （1.57 vs. 1.54 on D7， P<0.05） （1.24 vs.1.10 on D17， P<0.05）. The subjective evaluation of the investigator and the subjects showed that compared with the baseline at each time point ， the skin dryness， desquamation and pruritus scores improved significantly on both sides（P<0.05）， but the comparison between the two groups was not statistically significant（P>0.05）. All subjects had no obvious adverse reactions during the application. Conclusion? Both of the moisturizers containing ceramide are safe and effective in improving skin dryness and repairing skin barrier function，the tested product containing mixed ceramide has long last moisturizing effect.

Key words： ceramide; dry skin; skin barrier; moisturizer

干性皮膚往往會有角質層含水量降低、經皮水分丟失率（Transepidermal waterloss，TEWL）增高、pH升高等皮膚屏障受損的表現[1]。研究表明干性皮膚的神經酰胺含量往往明顯低于正常皮膚或是神經酰胺的種類會發生變化，外用含神經酰胺的保濕劑，尤其是含神經酰胺3的保濕劑，可以修復皮膚屏障并改善皮膚干燥癥狀[2]。本研究擬觀察一種含有復合神經酰胺的保濕劑（神經酰胺1、神經酰胺3、神經酰胺6 Ⅱ）在改善干性皮膚屏障功能及長效保濕方面的效果和安全性，并用單純含有神經酰胺3的保濕劑作為陽性對照，現報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：雙側小腿符合歐洲化妝品功效評價專家組（EEMCO）干性皮膚評價標準（Overall dry skin score，ODS）為輕、中度干燥的健康受試者。ODS按照皮膚干燥嚴重程度分為5級進行評分（0=光滑，沒有干燥跡象;1=輕微干燥，偶爾脫屑，分布不均勻;2=中度干燥，輕微均勻分布的脫屑，但不是廣泛存在，而且鱗屑細小、揭不起來;3=重度干燥，皮膚表面粗糙，肉眼可見廣泛的鱗屑，可有些皸裂和輕微紅斑;4=極重度干燥，明顯的皮膚粗糙，大的鱗屑，伴有明顯紅斑皸裂，可有濕疹樣改變），評分大于1分即可確診為皮膚干燥[3]。共入選33名，平均年齡（44.52±8.94）歲。本研究經過倫理委員會批準[北京大學第一醫院倫理號：（2019）科研第（221）號]，所有受試者均自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.2 納入標準：①年齡30～65歲，男女不限;②存在雙側小腿皮膚輕、中度干燥者;③能在整個試驗期間不使用其他外用護膚品并配合完成全部觀察者。

1.3 排除標準：①未填寫知情同意書;②已知對神經酰胺過敏或平素是過敏體質者;③近期（≤3個月內）曾或正在因任何皮膚病或全身性疾病接受藥物或物理治療;④急性期有大量滲出者或測試部位有感染者;⑤處于備孕期、懷孕期、哺乳期或分娩后半年內的女性;⑥研究者認為不適合參加試驗者。

1.4 研究產品及方法

1.4.1 產品：試驗產品為適樂膚修護保濕潤膚乳[歐萊雅（中國）有限公司，國妝網備進字（滬）2018001322）]，主要成分為神經酰胺1、神經酰胺3、神經酰胺6-Ⅱ、透明質酸、甘油、膽固醇、植物鞘氨醇及生育酚（維生素E）等，并采用MVE緩釋技術;對照產品為半畝花田神經酰胺身體乳（山東花物堂生物科技有限公司，粵妝20170433），主要成分為神經酰胺3、透明質酸、甘油及角鯊烷等。

1.4.2 雙盲操作方法：①根據隨機表格將試驗產品及對照產品進行重新包裝，使產品的大小、外觀等基本一致，受試者無法識別兩款產品，并在重新包裝好的產品上注明左側及右側，以方便使用;②由專人指導受試者使用產品（測試醫師不參與此過程），且該人員不參與后期的評價。

1.4.3 產品使用方法：根據隨機表格的結果將受試者自身兩側小腿分配為試驗側和對照側。要求受試者每日早晚在試驗側小腿上使用試驗產品，對照側小腿上使用對照產品，每次按壓相應產品2～3泵，連續使用14 d后停用3 d以觀察產品的長效保濕效果（提醒受試者由于左右側涂抹的產品不同，為避免交叉污染影響試驗結果，需用左手涂抹產品包裝上注明為左側的產品，用右手涂抹產品包裝上注明為右側的產品）。

1.5 效果評價儀器及方法

1.5.1 客觀評價

1.5.1.1 無創性皮膚檢測設備：數碼相機（Sony，DSC-HX300，Japan）。CK無創皮膚檢測儀，包括：皮膚水分測試儀Corneometer（CM825，Courage and Khazaka，Germany）、經皮水分流失測試儀Tewameter（TM300，Courage and Khazaka，Germany）。

1.5.1.2 檢測方法：分別于基線（D0）、第1天（D1）、第7天（D7）、第14天（D14）及停用產品后3天（D17）對雙側小腿固定部位皮膚進行無創性皮膚檢測及拍照存檔。要求受試者檢測前8 h不洗澡且不使用任何產品，在溫度（21℃～23℃）、相對濕度（40%～60%）的房間內安靜休息30 min后，采用數碼相機對雙側小腿固定位置進行拍照。應用皮膚水分測試儀Corneometer探頭檢測雙側小腿角質層含水量，在同一位置附近連續測5次取平均值。用皮膚水分流失測試儀器Tewameter探頭檢測雙側小腿TEWL，在同一位置附近連續測3次取平均值。

1.5.2 主觀評價

1.5.2.1 研究者評價：每次隨訪由同一位醫師對受試者皮膚進行主觀評分。采用歐洲特異性皮炎工作組SCORAD評分標準，對兩側小腿干燥、脫屑、紅斑、皸裂等方面的程度進行主觀評分（0=無，1=輕度，2=中度，3=重度）[4]。

1.5.2.2 受試者評價：采用上述SCORAD評分標準，對兩側小腿干燥、脫屑、紅斑、皸裂、瘙癢等方面的程度進行主觀評分。

1.5.3 不良反應評價：試驗進行的D1、D7和D14共3次對受試者進行不良反應觀察及評價。由醫生詢問受試者在產品的試用過程中是否出現皮膚刺痛、瘙癢、燒灼感、紅斑加重、滲出等癥狀和體征，并根據前表對嚴重程度進行主觀評分（0=無，1=輕度，2=中度，3=重度）[4]。

1.6 統計學分析：采用SPSS 26.0軟件用重復測量方差分析、配對樣本t檢驗、非參數檢驗等方法對數據進行統計學分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2? 結果

2.1 角質層含水量的變化：在基線D0時，試驗側與對照側角質層含水量組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。雙側使用產品后，試驗側和對照側各時間點角質層含水量均高于基線水平，差異有統計學意義（P<0.05）。在D17，試驗側與基線相比升高8.58±0.77，而對照側升高6.11±0.45，試驗側相比對照側在提高角質層含水量方面效果更優，差異具有統計學意義（P<0.05），說明試驗產品在停用產品3 d后的保濕效果更強，長效保濕效果優于對照產品。見表1。

2.2 TEWL的變化：在基線D0時，試驗側與對照側TEWL組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。試驗側和對照側的TEWL在使用產品后各時間點均低于基線水平，差異有統計學意義（P<0.05）;在D7試驗側與基線相比TEWL降低的中位數值為1.57（1.31，3.76），對照側降低1.54（0.87，2.72），差異有統計學意義（P<0.05）;在D17，試驗側與基線相比TEWL降低1.24（0.65，3.18），而對照側降低1.10（0.12，4.50），差異有統計學意義（P<0.05），說明試驗產品在恢復皮膚屏障功能降低TEWL方面作用優于對照產品。見表1。

2.3 研究者評價：在基線D0時，試驗側與對照側在干燥、脫屑等評分方面組間比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。干燥、脫屑評分兩側各時間點與基線相比均有顯著改善，差異有統計學意義（均P<0.05）;皸裂、紅斑評分兩側各時間點與基線相比差異無統計學意義（P>0.05）。兩側組間各時間點評分差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 受試者自我評價：在基線D0時，受試者自我評價兩側在干燥、脫屑、瘙癢等評分方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。干燥、脫屑、瘙癢評分兩側各時間點與基線相比均有顯著改善，差異有統計學意義（均P<0.05）;皸裂、紅斑評分兩側各時間點與基線相比差異無統計學意義（P>0.05）。兩側組間評分各時間點差異無統計學意義（均P>0.05），見表3。

2.5 不良反應情況：33名受試者在使用試驗產品及對照產品過程中均未出現不良反應，并且耐受性良好。

2.6 兩組產品使用前后圖片：受試者雙側使用產品前后圖片見圖1。照片顯示受試者在使用產品14 d后皮膚鱗屑明顯減少、皮膚細紋減少、皮膚變光滑，提示受試者皮膚干燥、脫屑癥狀有明顯改善。第17天的照片顯示治療側仍能保持第14天的效果，而對照側出現細碎鱗屑和細紋，提示第17天治療側效果優于對照側。

3? 討論

神經酰胺是角質層中表皮脂質的重要組成成分，占比50%，它與游離脂肪酸和膽固醇一同構成疏水性的脂質雙分子層結構，對皮膚屏障的穩態起著重要作用[5]。正常皮膚脂質成分在角質層可以形成正交的穩定結構，這種結構對維持皮膚屏障功能有重要意義[6]。生理脂質，特別是神經酰胺和游離脂肪酸，是角質層正交排列所必需的成分，但干性皮膚神經酰胺的含量往往明顯低于正常皮膚，導致細胞間脂質形成異常的六角形堆積排列，破壞了角質層脂質結構的穩態，引起皮膚屏障功能損傷[6]。外用含有神經酰胺的保濕劑可以促進角質層細胞間脂質形成正交排列的結構，從而改善干性皮膚的屏障功能[7]。

神經酰胺3是人皮膚角質層中含量最多的神經酰胺[8]，參與脂質雙分子層狀結構的形成，同時也是護膚品中最常添加的神經酰胺成分。本研究中兩種保濕劑均含有神經酰胺3，研究結果證實它們都能有效改善皮膚干燥癥狀并對修復皮膚屏障有積極作用。表現為使用后從第一天開始與基線相比角質層含水量明顯提高且TEWL明顯降低，該效果在連續使用的14 d里持續保持。這些結果說明外用含有神經酰胺3的產品具有良好的保濕效果，且在一定程度上主動幫助修復屏障功能的作用，這與文獻報道外用含神經酰胺3的保濕劑的作用一致[2，9]。

神經酰胺1是含有超長鏈（C>30）的ω-羥基脂肪酸，這種特殊結構對角質層細胞間脂質形成層狀的有序排列具有重要意義。神經酰胺1水平降低會破壞脂質雙分子結構，使正交結構轉變為六角形凝膠結構，從而影響皮膚屏障功能甚至影響角質形成細胞的生長與分化調節[8]。神經酰胺1的量與TEWL負相關[10]。含有神經酰胺1和3混合配方的保濕劑在維持皮膚結構和屏障功能中效果更好，一方面是由于神經酰胺1和3相鄰神經酰胺分子的頭部基團之間形成橫向氫鍵可以降低皮膚對水的滲透性;另一方面，兩種神經酰胺之間存在有吸引力的范德華力也可能在協同作用中發揮潛在作用[11]。有研究證實，使用混合1型和3型神經酰胺的產品對于修復皮膚屏障，減少TEWL有很好的效果[11]。此外，神經酰胺6-Ⅱ還具有補充皮膚天然保濕因子的作用。本研究中含有混合1，3，6-Ⅱ型神經酰胺的試驗產品側在停用產品3 d后測試中角質層含水量、TEWL的改善均明顯優于單純含神經酰胺3的對照側，說明混合神經酰胺在主動修復皮膚屏障方面的優勢。一些針對干性皮膚的研究也顯示，混合了1，3，6-Ⅱ型神經酰胺的保濕劑在改善皮膚水分、TEWL、皮膚pH值、皮膚質地、皺紋、皮膚紅腫方面優于普通保濕劑[12-13]。試驗產品獨特的MVE緩釋技術是一種多相水包油的多微囊泡乳化系統，神經酰胺等活性成分被包裹在多層同心圓中的微小囊泡內，通過逐步、逐層釋放保濕成分的方式起到長效保濕的作用[13]。試驗產品側在第17天角質層含水量明顯優于對照側也可能與此有關。

綜上所述，本研究發現試驗產品及對照產品對于改善輕中度干性皮膚均安全有效。混合了1，3，6-Ⅱ型神經酰胺并結合MVE緩釋技術的試驗產品在長效保濕和主動修復皮膚屏障方面效果更優。

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[收稿日期]2021-03-10

本文引用格式：賴彥云，陶思睿，楊莉，等.含神經酰胺的保濕劑改善皮膚干燥的功效和安全性研究[J].中國美容醫學，2022，31（2）：62-66.

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