瘢痕內注射曲安奈德和A型肉毒毒素治療增生性瘢痕

張亦軒 衛家玉 俞舜 王丹 楊敏烈 呂國忠

[摘要]目的：比較瘢痕內注射A型肉毒毒素和曲安奈德的療效及副作用。方法：選取2020年6月-2021年1月筆者醫院整形美容科就診的40例增生性瘢痕患者為研究對象，依據隨機數字表法將患者分為兩組，每組20例。對照組局部注射曲安奈德治療，觀察組局部注射A型肉毒毒素治療，比較兩組患者治療后滿意度和不良反應發生率，采用改良溫哥華瘢痕量表（VSS）評估治療前后增生性瘢痕的變化，采用視覺模擬評分表（VAS）評估治療前后瘢痕處痛癢覺變化，采用CBS瘢痕檢測儀評估治療前后瘢痕處皮膚特性（瘢痕面積、色素含量、水分含量及油分含量）變化。結果：觀察組患者總滿意度為80.00%，顯著高于對照組的45.00%，組間差異有統計學意義（P<0.05）;對照組不良反應發生率為20.00%，顯著高于觀察組的0.00%，組間差異有統計學意義（χ2=4.444，P<0.05）。治療后，兩組VSS分值及VAS均較治療前降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后兩組VSS、VAS改善程度比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：曲安奈德和A型肉毒毒素注射液治療增生性瘢痕，其臨床療效未見明顯差異，但肉毒毒素治療不良反應發生率低，副作用少，患者滿意度高，安全性更高，可臨床推廣應用。

[關鍵詞]增生性瘢痕;瘢痕治療;曲安奈德;A型肉毒毒素;瘢痕量表

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）02-0077-05

Treating Hypertrophic Scars by Injecting Triamcinolone Acetonide and Botulinum Toxin A （BTX-A） into Focus， A Random Contrast Experiment

ZHANG Yixuan1， WEI Jiayu2， YU Shun3， WANG Dan3，YANG Minlie3，LV Guozhong1，3

（1.Graduate School，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，Jiangsu，China; 2.Wuxi Medical College，Jiangnan University，Wuxi 214122，Jiangsu，China; 3.Department of Burns and Orthopedic Surgery， Affiliated Hospital of Jiangnan University，Wuxi 214041，Jiangsu，China）

Abstract： Objective To compare the efficacy and side effects of injecting BTX-A and triamcinolone acetonide into focus. Methods? Patients with scar tissue who visited the outpatient department of plastic surgery in our hospital from June 2020 to January 2021 were selected. Forty patients were enrolled and randomly divided into two groups according to the random number table method. The 20 cases in the contrast group were treated with local injection of triamcinolone acetonide while the 20 cases in the observation group were treated with local injection of BTX-A. The satisfaction degrees and adverse reaction incidence rates of patients in the two groups after treatment were treated. The modified Vancouver Scar Scale （VSS） was used to evaluate the changes of hypertrophic scars before and after treatment. Visual Analogue Scale （VAS） was used to evaluate the changes of pain and itching sensations in the focus before and after treatment. CBS Scar Detector introduced from Taiwan was used to evaluate the changes of skin characteristics （scar area， pigment content， moisture content and oil content） before and after treatment. Results The total satisfaction degree of patients in the observation group is 80.00%， which is significantly higher than 45.00% of the contract group. The inter-group difference is of statistical significance （P<0.05）. The adverse reaction incidence rate of the contrast group is 20.00%， which is significantly higher than 0.00% of the observation group. The inter-group difference is of statistical significance （χ2 =4.444， P<0.05）. After the treatment， VSS scores and VAS scores of both hormone group and BTX group are both lowered those before the treatment， showing the difference of statistical significance （P<0.05）. After the treatment， the VSS and VAS improvement degrees between both groups are insignificant， showing no statistical significance（P>0.05）. It indicates that scars of both groups are improved after treatment， but with insignificant efficacy differences between two groups. CBS Scar Detector shows that the scar areas of patients before and after treatment are obviously reduced and there is no obvious change in skin pigment content， moisture content and oil content. Conclusion? In the two groups， there is no obvious difference in clinical efficacy of triamcinolone acetonide and BTX-A injections on hypertrophic scars. However， BTX group is featured by lower adverse reaction incidence rate， fewer side effects， higher patient satisfaction degree and higher security， which is more worthy of clinical promotion.

Key words： hypertrophic scars; scar treatment; triamcinolone acetonide; botulinum toxin A;scar scale

治療病理性瘢痕對臨床醫生來說是一個挑戰。臨床報道有許多不同的治療策略，但尚未有標準的治療方案[1-2]。曲安奈德（Triamcinolone acetonide，TAC）治療增生性瘢痕的療效早在20世紀六七十年代就已在臨床試驗中得到證實[3]。基于這些早期的試驗，TAC在臨床上大多數治療過的增生性瘢痕中顯示了臨床效果[4]。然而，最近的數據表明長期注射類固醇激素，會導致瘢痕耐藥性產生，導致注射無效[5]。此外，最初對TAC治療有效的增生性瘢痕中有9%～50%會復發[5]。除了TAC治療無效或復發的病理性瘢痕比例相當高之外，約一半TAC治療的病理性瘢痕也與副作用相關，如：皮下萎縮和毛細血管擴張。因此，A型肉毒毒素（BTX-A）已成為新的可行的選擇，可以提高治療效果，而副作用較少[6]。基于此，本研究選取筆者醫院收治的40例增生性瘢痕患者給予不同治療方法并比較療效，旨在探究瘢痕內注射A型肉毒毒素治療增生性瘢痕的療效及其副作用，現將結果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2020年11月-2021年5月筆者科室收治的40例增生性瘢痕患者為研究對象，其中女23例，男17例，年齡3～66歲，病史40天至14年，符合增生性瘢痕的相關診斷標準。依據數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組20例。觀察組男9例，女11例，平均年齡（29.8±12.7）歲;對照組男8例，女12例，平均年齡（31.4±16.4）歲，瘢痕形成原因涉及外傷、燒傷、手術和痤瘡，主要部位為面部、軀干、上肢及下肢。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 納入標準：所有患者在治療開始前均獲得知情同意，臨床癥狀符合《臨床診療指南：整形外科學分冊》中相關診斷標準。

1.3 排除標準：①既往對TAC或BTX-A有過敏反應的患者;②孕婦及哺乳期女性;③最近6個月內因瘢痕使用其他治療方式治療者;④既往有神經肌肉疾病史，心臟病、血液疾病、活動性皮膚感染、活動性肺結核患者;⑤嚴重全身性感染、活動性消化性潰瘍、嚴重抑郁或精神病者。

1.4 方法

1.4.1 TAC組：在瘢痕表面涂抹5%復方利多卡因乳膏（10克/支，同方藥業集團有限公司）30 min，將TAC（浙江仙據制藥股份 公司）制劑5毫升：50毫克/支與0.9%氯化鈉注射液1：1比例混勻，在瘢痕周圍封閉注射5 mg/cm2，至皮損輕微發白終止。每次注射劑量不超過40 mg，每2周1次，重復4次。

1.4.2 BTXA組：在瘢痕表面涂抹復方利多卡因乳膏30 min，A型肉毒毒素（蘭州生物技術開發有限公司，每支100 U）制劑與2 ml的0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 U/ml，在瘢痕周圍封閉注射5 U/cm2，至皮損輕微發白終止。總劑量每次小于100 U，每2周1次，重復4次。

兩組均為皮內注射，由一位整形外科醫生完成。兩組完成治療周期后，對所有患者隨訪6個月，治療期間每2周隨訪1次，治療結束后每月隨訪1次。記錄隨訪照片和可能的不良反應。瘢痕的數碼照片（Canon 700D，東京，日本）是在相同光源和照明條件下使用標準光源盒拍攝的。在拍攝所有照片之前，必須獲得書面的知情同意和許可。

1.5 臨床療效評價

1.5.1 滿意度評估：對患者總體滿意度評分進行評估，即所有參與者在研究結束時完成一份問卷調查，由患者進行療效主觀評價（不滿意=無變化，不太滿意=輕微改善，滿意=中等改善，非常滿意=良好改善）。

1.5.2 不良反應情況：對所有患者的不良反應進行問卷調查，即所有參與者在每次治療后，進行微信隨訪，由同一名醫生及時記錄患者注射后不良反應發生情況。

1.5.3 采用溫哥華瘢痕量表（VSS）對增生性瘢痕病變進行主觀評估。它包含了4個參數的評估（色澤、血管分布、厚度和柔軟度），總分為15分。評分越低，瘢痕改善效果越好。

1.5.4 采用視覺模擬量表（Visual analogue scale，VAS）評估患者的主觀感受（瘙癢、疼痛）。由患者進行主觀評定，總分10分，0分為無痛;1～3分輕微疼痛，可以忍受;4～6分為疼痛影響睡眠，尚能忍受;7～10分為疼痛難忍，影響睡眠和食欲。

1.5.5 用CBS瘢痕儀測量皮膚特性，CBS瘢痕儀使用高清皮膚鏡完成對所有病變在基線和治療結束后增生性瘢痕的客觀評估，包含瘢痕處表面積、色素含量、水分含量及油分含量值。

1.6 統計學分析：使用SPSS version 21.0軟件IBM SPSS Statistics for Windows， version 21.0。為了比較TAC組和BTX-A組的患者特征，使用卡方（離散變量）檢驗和Mann-Whitney U檢驗（連續變量）。用卡方檢驗分析副作用發生的頻率。配對t檢驗用于比較BTX-A組和TAC組的VSS評分、VAS評分、患者總體滿意度和皮膚特性值，P<0.05為有統計學意義。

2? 結果

2.1 滿意度評價：治療后，觀察組患者總滿意率為80.00%，顯著高于對照組的45.00%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。相較于對照組，觀察組患者滿意度更高。典型病例見圖1～3。

2.2 兩組不良反應情況比較：治療后，對照組皮膚萎縮、色素脫失、月經紊亂各1例;觀察組未見不良反應發生，對照組不良反應發生率（20.00%）顯著高于觀察組（0.00%），組間差異有統計學意義（χ2=4.444，P<0.05）。

2.3 溫哥華瘢痕評估（VSS）：兩組治療后VSS評分分別為（6.60±1.75）分、（5.70±1.17）分，分值均較治療前降低，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組VSS改善程度比較差異無統計學意義（P>0.05），說明兩組瘢痕經過治療均得到改善，但組間療效差異不明顯。見表3。

2.4 瘢痕疼痛與瘙癢比較：大多數患者注射A型肉毒毒素1～2個療程后瘢痕疼痛與瘙癢明顯緩解，甚至完全消失，對照組和觀察組治療周期完成后VAS評分分別為（2.00±0.97）分、（2.10±0.78）分，分值均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組VAS改善程度比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明兩組瘢痕經治療后痛癢覺均得到改善，但兩組療效差異不明顯。見表4。

2.5 皮膚特性檢測：采用CBS瘢痕檢測儀，兩組在治療周期完成后，瘢痕面積明顯縮小，但皮膚色素值、皮膚水分含量及油分含量均未見明顯變化，且兩組治療后組間差異無統計學意義（P>0.05），見表5。見圖4～5。

3? 討論

增生性瘢痕是一種纖維性皮膚疾病，其特征是成纖維細胞增生和過量的膠原沉積。據報道，增生性瘢痕已被證明在30%～75%的燒傷患者和75%的術后患者中發生[7-9]。增生性瘢痕會導致患者疼痛、瘙癢、嚴重的情緒困擾和自信心下降，同時這些癥狀通過引起心理、社會、功能及審美上的痛苦而顯著影響患者[10]。目前治療增生性瘢痕的方法包括手術切除、皮質類固醇和5-氟尿嘧啶（5-FU）治療，但每種方法都有其自身的局限性和副作用。臨床證據表明，A型肉毒毒素（BTX-A）可預防和治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕[11-12]。BTX-A已廣泛用于治療皺紋、眼瞼痙攣、面肌痙攣，可通過減少瘢痕大小、紅斑、疼痛和瘙癢，成為增生性瘢痕的有效預防或治療選擇[13-14]。相關研究發現BTX-A可能通過減少成纖維細胞增殖，調節轉化生長因子-b的活性，以及減少增生性瘢痕來源的真皮成纖維細胞因子的轉錄和表達來減少皮膚纖維化，雖然BTX-A可能調節膠原沉積，但缺乏關于具體作用機制的證據[15]。在目前臨床治療上，瘢痕內注射皮質類固醇依舊是增生性瘢痕的一線治療方法[16]。目前最常用的方案是不溶性TAC 10～40 mg/ml單獨或更好地與利多卡因每周、2周或每月聯合使用[17]。據報道，糖皮質激素通過抗炎和免疫抑制作用、血管收縮以及抗有絲分裂作用而抑制成纖維細胞和角質形成細胞增殖來抑制愈合和病理瘢痕形成[18]。單獨注射曲安奈德對減少增生性瘢痕的體積是有效的[19]。但是注射曲安奈德后復發率高且副作用明顯，因而A型肉毒毒素（BTX-A）成為治療增生性瘢痕的有效預防或治療選擇。成纖維細胞過度增殖和細胞外基質沉積是增生性瘢痕的兩個共同特征[20-21]，細胞因子和生長因子是這一過程中的重要調控因子，如：轉化生長因子b（TGF-b）、成纖維細胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）等。除趨化神經外，Xiao等[22-23]也發現BTX-A能明顯抑制TGF-b的合成，抑制成纖維細胞的增殖，從而減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的沉積。

本研究旨在比較瘢痕內注射BTX-A和瘢痕內注射TAC治療增生性瘢痕的療效，研究共納入40例經臨床證實的增生性瘢痕病變患者。結果顯示，兩組患者治療周期結束后，觀察組患者總滿意度顯著高于對照組，說明A型肉毒毒素在治療增生型瘢痕的過程中接受度更高，效果更好。對照組不良反應發生率顯著高于觀察組，說明A型肉毒毒素在瘢痕治療中的安全性更高。兩組治療后VSS分值均較治療前降低，治療后兩組之間VSS改善程度差異不顯著，說明兩組瘢痕經過曲安奈德或者A型肉毒毒素注射液治療后均可改善增生性瘢痕的色澤、血管分布、厚度和柔軟度，是目前治療增生性瘢痕的有效手段。兩組治療后VAS分值均較治療前降低，治療后兩組之間VAS改善程度差異不顯著，說明兩組瘢痕經過曲安奈德或者A型肉毒毒素注射液治療后患者的痛癢程度均得到改善，可起到緩解瘢痕增生過程中的不適感。

經過CBS瘢痕檢測儀顯示，兩組在治療周期完成后，瘢痕面積明顯縮小，但皮膚色素值、皮膚水分含量及油分含量均未見明顯變化，治療后瘢痕檢測儀情況顯示，兩組治療后瘢痕明顯萎縮，表面區域平整，顏色變淺。說明曲安奈德或者A型肉毒毒素注射液均可以改善瘢痕的大小，但對瘢痕處皮膚特性的作用是不明顯的。分析其原因可能在于A型肉毒桿菌毒素（BTXA）是一種神經毒性蛋白，可通過抑制神經肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放來誘導化學去神經，導致持續約6個月的肌肉麻痹，因而防止愈合期潛在的肌肉收縮來減輕傷口上的張力，減小瘢痕增生的范圍。BTXA可通過抑制細胞周期來延緩成纖維細胞的生長，并且能夠在傷口愈合過程中降低轉化生長因子-b1（TGF-b1）的表達[24-25]。BTXA在體外抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化[26]，減少瘢痕治療后的反跳現象，減少復發率，更加促進增生性瘢痕治療的預后。此外，BTXA抑制感覺神經末梢釋放SP，從而解釋了BTXA止癢止痛的機理。A型肉毒毒素治療效果確切，滿意度及安全性均較高高，更值得臨床推廣。

本研究仍存在一定的局限性。兩組樣本量較小，未進行相關亞組分析。同時，由于樣本量小，A型肉毒毒素劑量的潛在標準沒有記錄。此外，為了進一步探討注射A型肉毒毒素改善瘢痕外觀的作用，今后還應關注不同肌肉下瘢痕的愈合能力等變化。

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[收稿日期]2021-03-18

本文引用格式：張亦軒，衛家玉，俞舜，等.瘢痕內注射曲安奈德和A型肉毒毒素治療增生性瘢痕—一項隨機對照試驗[J].中國美容醫學，2022，31（2）：77-81.

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