吡非尼酮在皮肌炎并肺間質纖維化中的治療作用

張佳林，陳少英

（福建醫科大學附屬漳州市醫院風濕免疫科，福建 漳州 363000）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種炎癥性肌病，屬于一種結締組織病（connective tissue disease，CTD）。皮肌炎肺部受累常表現為間質性肺病（interstitial lung disease，ILD），肺部受累預后差，需要積極治療。吡非尼酮是抗纖維化小分子化合物，多用于特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治療，近年來，逐漸應用于結締組織病并間質性肺病（connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD）。日本學者認為吡非尼酮在系統性硬化癥相關ILD 中的應用效果顯著[1]。基于此，本研究旨在探討吡非尼酮在皮肌炎并肺間質纖維化中的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年1 月至2019 年12 月于本院診斷為皮肌炎并肺間質纖維化的患者72例，隨機分為治療組（n=40）和對照組（n=32）。治療組男16 例，女24 例；平均年齡（58.3±4.8）歲。對照組男15 例，女17 例；平均年齡（59.8±5.1）歲。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核批準，經患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合Bohan/Peter關于皮肌炎的診斷標準[2]；并有肺部高分辨CT 蜂窩、網格樣改變[3-4]。排除標準：無影像學改變；依從性差；中途退出研究者。

1.3 方法 治療組采用標準劑量的強的松（安慰金太陽生化藥業有限公司，國藥準字H34021846）1 mg/kg，每天1 次；環磷酰胺（BaxterOncologyGmbH，國藥準字H20160467）每周0.4 g，靜脈滴注；吡非尼酮（北京康蒂尼藥業有限公司，國藥準字H20133376）400 mg，每天3 次。對照組采用標準劑量的強的松1 mg/kg，每天1次；環磷酰胺每周0.4 g，靜脈滴注。

1.4 觀察指標 分別于治療前及治療后3、6、12個月檢測兩組患者涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）水平及胸部高分辨CT、肺功能。

1.5 統計學方法 采用SPSS 10.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后KL-6水平比較 治療后3、6、12個月，對照組KL-6水平與治療前比較差異無統計學意義，治療組KL-6水平均低于治療前（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后KL-6水平比較（）Table 1 Comparison of KL-6 levels between the two groups before and after treatment()

表1 兩組治療前后KL-6水平比較（）Table 1 Comparison of KL-6 levels between the two groups before and after treatment()

注：KL-6，涎液化糖鏈抗原-6。與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

KL-6（U/ml）1 552±130 1 125±80ab 926±77ab 793±65ab 1 486±115 1 399±124 1 348±89 1 352±102組別治療組例數40對照組32時間治療前治療3個月后治療6個月后治療12個月后治療前治療3個月后治療6個月后治療12個月后

2.2 兩組治療前后肺功能變化比較 治療組中25例治療前肺功能表現為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，治療3 個月后8 例表現為限制性通氣功能障礙并輕度彌散功能障礙，其他17例治療6個月后表現為限制性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙；治療12個月后，25例患者中15例輕度彌散功能障礙，7 例限制性通氣功能障礙并輕度彌散功能障礙，3 例中度彌散功能障礙；8 例治療前肺功能表現為混合性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙，治療3個月后5例表現為限制性通氣功能障礙并輕度彌散功能障礙，3 例中度彌散功能障礙，治療6 個月及12 個月后6 例表現為輕度彌散功能障礙，2 例中度彌散功能障礙；5 例治療前肺功能表現為中度彌散功能障礙，治療3 個月后3 例表現為輕度彌散功能障礙，2例中度彌散功能障礙，治療6個月及12個月后5例均表現為輕度彌散功能障礙；2例治療前肺功能表現為輕度彌散功能障礙，治療3 個月后無明顯變化，治療6個月及12個月后正常。

對照組中20 例治療前肺功能表現為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，治療3 個月后無明顯變化，治療6 個月及12 個月后，13 例表現為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，4 例限制性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙，3 例中度彌散功能障礙；6 例治療前肺功能表現為混合性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，治療3 個月后無明顯變化，治療6 個月及12 個月后2 例表現為限制性通氣功能障礙并重度彌散功能障礙，2 例限制性通氣功能障礙并中度彌散功能障礙，2 例中度彌散功能障礙；3 例治療前肺功能表現為中度彌散功能障礙，治療后無明顯變化；3例治療前肺功能表現為輕度彌散功能障礙，治療后無明顯變化。

2.3 兩組治療前后胸部CT 變化 治療前，治療組高分辨胸部CT 顯示，11 例表現為蜂窩、網格樣影，治療3個月后無進展；治療6個月后3例改善，其他8例無進展；治療12 個月后7 例改善，其他4 例無進展。15例患者表現為蜂窩樣、網格樣、索條影、結節影，治療3 個月后4 例索條影、結節影消失，其他無進展；治療6 個月后12 例索條影、結節影消失，4 例蜂窩樣、網格樣影改善，其他無進展；治療12個月后15例索條影、結節影消失，10例蜂窩樣、網格樣影改善，其他無進展。14 例患者高分辨胸部CT 治療前表現為蜂窩樣、網格樣、磨玻璃樣影，治療3個月后8例磨玻璃影消失，其他無進展；治療6 個月后14 例磨玻璃影消失，5 例蜂窩樣、網格樣影改善，其他無進展；治療12個月后14例磨玻璃影消失，11例蜂窩樣、網格樣影改善，其他無進展。治療前，對照組32例患者高分辨胸部CT 顯示，9 例表現為蜂窩、網格樣影，治療3個月后5例進展，4例無進展；治療6個月后7例進展，2例無進展；治療12個月后8例進展，1 例無進展。13 例患者高分辨胸部CT 治療前表現為蜂窩樣、網格樣、索條影、結節影，治療3個月后6例蜂窩樣、網格樣影進展，其他無進展；治療6 個月后8例蜂窩樣、網格樣影進展，2例索條影、結節影消失，其他無進展；治療12 個月后11 例蜂窩樣、網格樣影進展，3 例索條影、結節影消失，其他無進展。10 例患者高分辨胸部CT 治療前表現為蜂窩樣、網格樣、磨玻璃樣影，治療3 個月后5 例蜂窩樣、網格樣影進展，2例磨玻璃樣影改善，其他無進展；治療6個月后7 例蜂窩樣、網格樣影進展，5 例磨玻璃樣影改善，1 例磨玻璃樣影消失，其他無進展；治療12 個月后9 例蜂窩樣、網格樣影進展，6 例磨玻璃樣影改善，3例磨玻璃樣影消失，其他無進展。

3 討論

CTD是一組累及多系統的自身免疫性疾病，肺部是易受累的器官之一，臨床上表現為ILD。CTDILD 常見的病理類型為非特異性間質性肺炎、尋常型間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎及隱源性機化性肺炎。依據2015 年美國胸科醫師協會發布的分類標準，CTD-ILD 具有典型的肺部影像學特征，可根據影像學分型[5]。皮肌炎引起的肺間質變常表現為NSIP 和UIP 兩種類型。UIP 在影像學上表現為蜂窩樣、網格樣影。研究表明，應用激素和免疫抑制治療CTD-ILD有一定效果[6]。吡非尼酮是抗纖維化小分子口服藥物，有報道表明，吡非尼酮能改善IPF患者的肺功能，提高患者的活動耐量[7]。另外有研究發現，吡非尼酮能降低IPF 患者肺部影像學視覺評分、減少肺纖維化面積[8]。本研究發現，吡非尼酮能阻止、改善高分辨肺部CT 上肺纖維化的發展，證實吡非尼酮具有抗肺纖維的作用。此外，在皮肌炎并肺間質纖維化中，吡非尼酮治療3 個月后抗纖維化作用的效果不明顯，治療6 個月后抗纖維化作用發揮效果，治療12個月后抗纖維化作用的效果進一步加強。限于經濟條件的限制，治療組未進行遠期預后觀察，有待進一步研究，但現有的研究表明在皮肌炎并肺間質纖維化治療中，隨著治療時間的延長，吡非尼酮抗纖維化作用的效果逐漸提高，也表明吡非尼酮抗纖維化治療后維持治療的重要性。吡非尼酮可能通過抑制轉化生長因子β等的表達、促進膠原的降解發揮抗皮肌炎肺間質纖維化的作用。

涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）蛋白分子量約20萬kDa[9]，表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞表面[10]。在CTD-ILD 中，由于炎癥損傷，Ⅱ型肺泡上皮細胞中KL-6表達量增加，并且肺泡基底膜破壞血管通透性增加，KL-6 進入血液循環，在血液中水平升高[11]。本研究結果顯示，皮肌炎并肺間質纖維化患者血中KL-6 水平升高，治療后，治療組隨著肺間質纖維化的改善，KL-6 水平顯著下降，對照組下降不顯著，證明KL-6 可作為肺間質纖維化嚴重程度和病情改善的參考指標，且在臨床工作中可作為常規的篩查指標。結合吡非尼酮對于肺間質纖維化的作用和KL-6 的相關性，表明吡非尼酮實現抗肺纖維作用的機制是通過抗炎及抗氧化作用實現的。基于吡非尼酮在本實驗中對于皮肌炎并肺間質纖維化的這種作用，推測吡非尼酮在其他的CTD-ILD中也有減輕肺損傷的作用，進而阻止肺纖維化的發生及進展，但具體的結論有待進一步研究總結。

CTD-ILD 患者肺功能多表現為限制性通氣功能障礙并彌散功能障礙，本研究也發現，皮肌炎并肺間質纖維化患者的肺功能最常表現為限制性通氣功能障礙并彌散功能障礙，且傳統的激素和免疫抑制劑治療對于皮肌炎并肺間質纖維化患者的肺功能無明顯改善作用，應用吡非尼酮后肺功能有改善，與Miura 等[12]研究結果一致。推測吡非尼酮改善肺功能的作用也是通過抗炎、抗纖維化作用實現的。

綜上所述，吡非尼酮吡能阻止皮肌炎的肺間質纖維化的發展，并改善肺間質纖維化，同時改善肺功能，未來可有待擴大樣本量進一步驗證。對于其他結締組織病合并的肺纖維及間質性肺病有無作用，有待進一步研究。