膽總管結石內鏡下十二指腸括約肌切開術后預防性膽囊切除術療效的Meta分析

汪源，施倩雯，王建

（1.徐州醫科大學第二附屬醫院 普外科，江蘇 徐州 221006；2.中國人民解放軍陸軍第七十一集團軍醫院 婦產科，江蘇 徐州 221004）

膽石病是世界范圍內的常見疾病，患病率為10%～20%，而且10%～20%的膽總管結石（common bile duct stones，CBD）會發展為膽源性胰腺炎和膽管炎，嚴重影響患者的生活質量[1]。Classen等[2]于1974 年首次報道內鏡下十二指腸括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）治療CBD。EST現在已發展為治療CBD的標準方式，且通常推薦進行膽囊切除術，以降低術后并發癥發生率[3]。然而有研究表明，在EST治療后，膽囊原位切除與膽囊原位保留的患者出現膽道并發癥的風險似乎是相等的[4]。因此，本研究的主要目的是對膽總管結石內鏡下十二指腸括約肌切開術后患者進行薈萃分析，以評估預防性膽囊切除術與膽囊原位保留的有效性和并發癥發生率。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索國際數據庫PubMed、Embase、Cochrane Library以及國內數據庫CNKI、VIP、CBM和WanFang，檢索有關內鏡下十二指腸括約肌切開術后行預防性膽囊切除術的研究。檢索時限為建庫至2020年12月。采用主題詞和自由詞進行檢索。英文檢索詞包括：cholelithiasis、bile duct stone、common bile duct stone、sphincterotomy、endoscopic sphincterotomy、endoscopic cholangiopancreatography、cho -lecystectomy、gallbladder resection。中文檢索詞包括：括約肌切開術、膽囊切除術、膽管結石、膽總管結石。手工檢索相關文獻的參考文獻。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）研究類型：隨機對照研究或回顧性研究；（2）研究對象：患有膽總管結石；（3）干預措施：內鏡下成功取出膽總管結石后行膽囊切除或膽囊原位保留；（4）結局指標：主要結果為預防性膽囊切除術組和膽囊原位保留組病死率，次要結果為兩組患者胰腺炎、膽管炎以及住院時間。

1.3 文獻篩選和數據提取

兩名研究員根據標準化的抽取表單獨立抽取數據。若出現分歧則與第三名研究員進行協商解決。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息：研究者、出版年、國家、研究類型；（2）受試者的年齡、性別和干預方式；（3）結局評價指標。

1.4 質量評價

兩名研究員使用紐卡斯爾-渥太華質量評估量表（Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS）和Cochrane handbook 5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具，評估研究的質量和偏倚風險。

1.5 統計學分析

采用Stata 12.0 軟件對所有結局指標進行分析。二分類變量使用兩組事件數和患者數計算風險比（risk ratio，RR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。連續性變量使用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）和95%CI表示。異質性檢驗采用χ2檢驗和I2統計。P＜0.05 或I2＞50%，則研究間具有顯著異質性。根據I2對異質性進一步量化分類，I2為25%、50%和75%分別表示低、中和高異質性。采用逐一排除法進行敏感性分析。采用Egger檢驗和剪補法評價發表偏倚。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

文獻檢索后共獲得中英文文獻3 832篇。去除重復發表以及閱讀標題和摘要后剔除3 709篇。對123篇論文進行全文閱讀后，最終納入12篇[4-15]，包括8篇隨機對照試驗[6，8-10，12-15]和4篇回顧性研究[4，5，7，11]，共納入13 748例受試者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價

納入研究的基本特征見表1，隨機對照研究的偏倚風險評價結果見表2，回顧性研究的偏倚風險評價結果見表3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 Cochrane偏倚風險評估

表3 NOS量表評估結果

2.3 Meta分析

2.3.1 病死率：11 項研究[4-10，12-15]報道了共13 454例患者的全因病死率。采用固定效應模型進行分析（I2=22.7%，P=0.227），結果顯示，與預防性膽囊切除術相比，膽囊原位保留導致病死風險顯著增加（RR0.58，95%CI0.44～0.77，P＜0.001）。見圖2。

圖2 膽囊切除術組和膽囊原位保留組死亡率比較的Meta分析

2.3.2 胰腺炎：8 項研究[6-10，12-14]報道了共12 946例患者的胰腺炎發生率。采用固定效應模型進行分析（I2=0，P=0.986），結果顯示，與預防性膽囊切除術相比，膽囊原位保留后胰腺炎發病率顯著增加（RR0.37，95%CI0.27～0.52，P＜0.001）。見圖3。

圖3 膽囊切除術組和膽囊原位保留組胰腺炎發生率比較的Meta分析

2.3.3 膽管炎：11項研究[5-15]報道了共13 438例患者的膽管炎發生率。采用固定效應模型進行分析（I2=2.8%，P=0.414），結果顯示，與預防性膽囊切除術相比，膽囊原位保留導致膽管炎發生率顯著增加（RR0.34，95%CI0.29～0.41，P＜0.001）。見圖4。

圖4 膽囊切除術組和膽囊原位保留組膽管炎發生率比較的Meta分析

2.3.4 住院時間：6 項研究[8-10，12，13，15]報道了共824 例患者的住院時間。采用隨機效應模型進行分析（I2=68.4%，P=0.007），結果顯示，與預防性膽囊切除術相比，膽囊原位保留住院時間顯著降低（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001）。見圖5。

圖5 膽囊切除術組和膽囊原位保留組住院時間比較的Meta分析

2.3.5 敏感性分析：采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，病死率、胰腺炎、膽管炎和住院時間結果穩定性較好。

2.3.6 發表偏倚：針對住院時間這一結局指標繪制漏斗圖，結果顯示，各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚（見圖6）。因此，采用Egger檢驗評估發表偏倚，結果顯示，住院時間（P=0.937，95%CI-12.56～11.83）不存在發表偏倚。此外，運用剪補法增補虛擬文獻評估發表偏倚對Meta分析結果的影響，對于住院時間剪補前隨機效應模型所得（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001），減補后所得（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001），剪補前后效應量無差別，提示結果穩定（見圖7）。

圖6 住院時間漏斗圖

圖7 住院時間剪補法修正后漏斗圖

3 討論

與采取膽囊原位保留的CBD患者相比，EST后膽囊切除術將膽道事件發生率從21%～47%減少到2%～7%[10]。由于膽道疼痛、膽囊炎或復發膽管結石的頻繁發作，近一半采取膽囊原位保留的患者不得不接受隨后的膽囊切除術或額外的內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）。此外，膽囊原位保留患者的開腹手術幾率可能更高[6]。本研究通過Meta分析評價了EST術后行膽囊切除術的效果，結果表明，膽囊切除術顯著降低了患者發展為胰腺炎和膽管炎的幾率，最重要的是，EST術后行膽囊切除術的患者病死率顯著下降（P＜0.001）；但膽囊原位保留患者的住院時間低于膽囊切除術的患者。

EST術后采取膽囊原位保留的一個常見原因是膽囊切除術并發癥風險較高。然而，Friss等[16]發現，在ERCP后24 h內的膽囊切除術似乎降低了從腹腔鏡到開腹膽囊切除術的轉化率。早期腹腔鏡膽囊切除術不會增加病死率、圍手術期并發癥或住院時間，相反，它可降低疾病進展的風險。最近的一項隊列研究報道稱，接受EST治療的CBD患者中約有一半從未接受過膽囊切除術，但膽囊原位保留會導致患者再次發生膽道事件[17]。如果建議患者采取預防性膽囊切除術可能會使患者的病死風險降低，那么選擇EST術后膽囊切除術的患者可能會更多。

研究表明，EST術后沒有接受膽囊切除術的患者在以后的生活中發生膽囊炎的可能性要高出9倍。在隨訪期間，膽囊原位保留組中約26.5%的患者最終接受了膽囊切除術。此外，高達50%的此類患者可能需要開腹或腹腔鏡手術[10]。本Meta分析發現，與預防性膽囊切除術患者相比，膽囊原位保留患者復發膽管炎的可能性增加了一倍以上。預防性膽囊切除術顯著降低了膽道事件的發生風險，即使在合并有癌癥、心力衰竭、肝病等重大疾病的老年患者中也是如此。在膽囊切除術組中，嚴重的術后并發癥如心肌梗塞、肺栓塞、肺炎等并不常見[7]。根據這些結果，CBD患者應在EST術后采取預防性膽囊切除術。

本研究的局限性：（1）隨機對照研究和回顧性研究都納入到這項分析中，難以從一個偏倚風險量表上來推斷每一項研究的研究質量；（2）各研究中結石的病因和位置不同，包括患者群體的差異，缺乏長期隨訪，可能導致一定的臨床異質性；（3）納入的隨機對照研究樣本量相對較小，可能放大陽性結果。

綜上所述，對于選擇內鏡下十二指腸括約肌切開術的膽總管結石患者，接受預防性膽囊切除術可顯著降低病死率、胰腺炎和膽管炎的風險。受納入研究的數量和本次分析的局限性影響，上述結論仍需開展更多高質量研究予以驗證。

作者貢獻：王建參與了構思和設計，汪源和施倩雯負責收集、分析和解讀了數據。所有作者都同意對工作的各個方面負責。