含西羅莫司的四聯免疫抑制劑方案對腎移植術后患者腎功能、T淋巴細胞亞群及預后的影響

索敬鈞 楊青彥 李濤 韓健樂 楊俊偉 王長安 楊帥平

鄭州市第七人民醫院腎移植腎臟病診療中心，鄭州 450000

腎移植是終末期腎病患者最理想的治療方法，但并非所有腎衰竭患者均可很好地耐受移植手術及術后的大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑治療［1］。目前三聯免疫治療應用較普遍，部分患者會出現不良反應，所以預防和治療排斥反應是必不可少的［2-3］。目前大量的臨床研究證實，西羅莫司是一種可以有效預防和治療排斥反應，無毒且長效性的新型免疫抑制劑［4-5］。因此，臨床上出現關于西羅莫司治療腎移植，但免疫抑制效果不一，對延長腎移植受者的存活期具有研究意義［6］。本次研究回顧性分析了含西羅莫司的四聯與三聯免疫抑制治療方案對腎移植術后腎功能及免疫功能的影響，以期為臨床腎移植術后免疫抑制治療方案提供參考依據。

資料與方法

1、一般資料

選取2017年1月至2021年1月在鄭州市第七人民醫院接受腎移植手術患者115例為研究對象，根據藥物治療方案分為A組（66例）和B組（49例）。A組男29例、女37例，年齡為33～63（47.6±14.3）歲，腎小球濾過率（GFR）（48.37±13.27）ml/min。B組男23例、女26例，年齡為32～57（45.2±14.7）歲，GFR（47.62±12.31）ml/min。兩組患者性別、年齡以及基線腎功能等比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），具有可比性。

本研究經鄭州市第七人民醫院醫學倫理委員會批準（20170106）。

2、納入及排除標準

納入標準：（1）本研究所有供腎均來源于公民逝后器官捐獻；（2）受者均在全身麻醉下完成供腎移植手術，手術全程順利；（3）術后按醫囑服藥，且定期復診、檢查；（4）研究對象及其親屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）嚴重器官功能不足或其他內分泌疾病；（2）昏迷、精神障礙、妊娠等；（3）非首次器官移植或合并其他移植手術；（4）對本研究涉及藥物過敏或不耐受；（5）近期服用影響研究結果的其他藥物。

3、方法

A組患者給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯免疫治療，他克莫司（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20084514，規格1 mg×50粒，劑型：膠囊劑）劑量為0.15～0.30 mg/（kg·d），分2次服用；嗎替麥考酚酯（華北制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080297，規格0.25 g×10粒×4板，劑型：膠囊劑）劑量為1.0～2.0 g/d，分2次服用；甲潑尼龍（意大利Pfizer Italia Srl，批準文號：注冊證號H20150245，規格4 mg×30片，劑型：片劑）用量為8 mg/d，1次服用。B組患者在三聯免疫基礎治療上加含西羅莫司（華北制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20100079，規格0.5 mg×10粒×2板，劑型：膠囊劑）的四聯方案聯合治療，其余藥物用量同三聯療方案，從術后1 d起服用西羅莫司劑量為0.25～1.00 mg/d，于術后3 d起持續服用西羅莫司劑量為1.00 mg/d。

4、觀察指標

（1）治療前后所有患者于清晨空腹采血（試劑盒由美國BD公司提供）。血肌酐（Scr）水平采用Jaffe速率法測定；使用全自動生化檢測儀（美國貝克曼庫爾特公司生產）免疫比濁法測定血β2-微球蛋白（β2-MG）水平；胱抑素C（CysC）用免疫透射比濁法測定。（2）采用FC500流式細胞儀（美國Beckman公司）定量檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比值。（3）記錄所有患者術后6個月期間（研究最后隨訪時間至2021年7月）急性排斥、移植腎丟失、肺部感染及病死率。

5、統計學方法

采用SPSS21.0統計軟件分析數據進行處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、腎功能指標比較

治療前，兩組腎移植手術患者Scr、β2-MG、CysC水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，B組患者Scr、β2-MG、CysC水平均低于A組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 兩組腎移植手術患者腎功能指標Scr、β2-MG、CysC水平比較（±s）

表1 兩組腎移植手術患者腎功能指標Scr、β2-MG、CysC水平比較（±s）

注：A組患者給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯免疫治療，B組患者在三聯免疫基礎上加用西羅莫司；Scr為血肌酐、β2-MG為β 2-微球蛋白、CysC為胱抑素C

組別A組B組t值P值例數66 49 Scr（μmol/L）治療前218.34±57.64 209.63±51.53 0.838 0.404治療后128.54±37.21 104.39±30.91 3.693<0.001 β2-MG（mg/L）治療前10.63±2.31 10.21±2.97 0.853 0.395治療后3.57±1.29 2.94±1.71 2.253 0.026 CysC（mg/L）治療前1.73±0.69 1.52±0.72 1.584 0.116治療后0.86±0.12 0.79±0.15 2.779<0.001

2、免疫功能T淋巴細胞亞群變化比較

治療前，兩組腎移植手術患者CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；兩組腎移植手術患者CD4+水平治療前后比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）；治療后，B組患者CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平均低于A組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表2。

表2 兩組腎移植手術患者免疫功能T淋巴細胞亞群變化比較（±s）

表2 兩組腎移植手術患者免疫功能T淋巴細胞亞群變化比較（±s）

注：A組患者給予他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯免疫治療，B組患者在三聯免疫基礎上加用西羅莫司

組別A組B組t值P值例數66 49 CD3+（%）治療前73.17±6.54 72.27±6.39 0.737 0.463治療后65.29±10.58 60.90±10.15 2.239 0.027 CD4+（%）治療前37.02±9.31 35.91±11.32 0.576 0.566治療后39.12±7.14 38.41±8.73 0.479 0.633 CD8+（%）治療前29.14±7.01 28.67±7.15 0.353 0.725治療后22.65±6.94 20.06±6.69 2.021 0.046 CD4+/CD8+治療前1.54±0.33 1.57±0.31 0.330 0.742治療后1.27±0.17 1.21±0.14 2.014 0.046

3、不良反應及預后比較

兩組術后6個月急性排斥、移植腎丟失、肺部感染及病死率等比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），見表3。

表3 兩組腎移植手術患者不良反應及預后比較[例（%）]

討 論

目前，國內外對于終末期腎病首選的治療方案是腎移植手術［7］。腎移植術后患者的生活質量得到改善，影響腎移植術后恢復主要因素是機體的排斥反應［8-9］。臨床指南保守推薦常規三聯免疫治療方案是他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍［10］，但此治療方案呈局限性，隨后不良反應很多［11-12］。隨著各種安全、有效、低毒的免疫抑制劑被廣泛應用于臨床，使真正意義上的器官移植成為可能，促進器官移植的發展。

本研究結果顯示，采用含西羅莫司四聯免疫抑制方案的患者Scr、β2-MG、CysC水平均低于三聯免疫抑制治療，可能是西羅莫司可以抑制T淋巴細胞的活化和增殖，同時通過抑制細胞因子，減少血管收縮以及間質纖維化，從而減緩病變，改善腎功能［13］，與陳芳等［11］研究一致。西羅莫司可調控輔助性T細胞17的發育和分化，所以CysC水平也隨之降低［14］。同時本研究還發現患者術后采用含西羅莫司四聯免疫抑制方案CD4+/CD8+比值低于傳統三聯，這表明降低排斥反應、避免術后感染，與Cheng等［15］研究結果一致。本研究對術后患者不良反應比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

綜上所述，腎臟移植后可選擇含西羅莫司的四聯免疫抑制劑方案，可調節免疫功能更佳，且不會加重腎功能損傷。但考慮藥物費用、納入時研究樣本量、動態觀察的復雜性等因素，因此研究仍需深入探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突