曲普瑞林對特發性中樞性性早熟女童的臨床療效和對骨齡的影響

徐麗琴 洪慶榮 方圓

鎮江市第一人民醫院兒科，鎮江 212002

特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是因為下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動而導致兒童的各項生殖器官快速發育及第二性征展現的一種兒科常見的內分泌疾病［1］。兒童身體的快速發育與其心智及年齡不符，易使患兒心理造成困惑，因會引起社會正常兒童的質疑，導致患兒產生抑郁、自卑等心理。患兒發育過早，導致骨骼生長期過早閉合，而影響患兒成年后的最終身高［2］。因此這種疾病會給兒童的身心健康帶來巨大傷害。為患者尋找健康有效的藥物治療是非常有必要的。醋酸曲普瑞林作為一種促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）藥物，是在ICPP臨床治療中的常用藥物，其治療效果好，副作用小［3］。本研究通過分析中醋酸曲普瑞林對ICPP女童的臨床療效和對骨齡（bone age，BA）的影響，以期為ICPP女童的治療提供新的參考。

資料與方法

1、一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月來鎮江市第一人民醫院治療并確診為ICPP的女童68例作為研究對象，年齡在6～10（8.21±1.55）歲，病程6～24（13.42±2.97）個月。發育程度按Tanner分期：乳房B1期0例、B2期48例、B3期18例、B4期2例、B5期0例；陰毛PH1期52例、PH2期13例、PH3期3例、PH4及PH5期均為0例，其中出現月經初潮2例。納入標準：符合ICPP診斷標準及排除其他原因所導致的性早熟［4］，所有女孩均在8歲以前出現雙乳發育且全在院內住院行促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激試驗，2.5～3.0μg/kg（最大量100μg）皮下注射，于注射前基礎值和注射后30、60、90、120 min分別抽血查黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH），免疫化學發光檢測法，LH峰值大于5 mIU/ml或LH/FSH峰值大于0.6，認為GnRH刺激試驗陽性，同時需符合GnRHa治療指征之一：快進展性ICPP且BA小于11.5歲、預測終身高受損者、出現與性早熟相關的心理行為問題，此外需排除中樞神經系統疾患、肝腎及性腺腫瘤、甲減、先天性腎上腺皮質增生癥、MuCune-Albright綜合征等其他原因所致性早熟。本次研究通過鎮江市第一人民醫院倫理委員會批準。

2、治療方法

回顧性分析68例ICPP女童的臨床資料，68例患兒均使用注射用醋酸曲普瑞林（達菲林3.75 mg/支，法國博福益普生制藥有限公司，英文IPSENPHARMA BIOTECH）進行肌內注射。初始給藥劑量80～100μg/kg，或通常劑量3.75 mg，每4周1次，根據性腺軸抑制情況有所調整。醫院嚴格按照治療規范定期監測患兒體質量、身高、生殖激素、BA及子宮卵巢B超。（1）分別將治療12個月前后相關資料進行對比，收集患兒治療12個月前后體質量、身高、BA及骨齡/年齡（BA/CA）及對成年后最終身高進行預測（PAH），所有病例都采用G-P圖譜測BA。（2）收集患兒12個月后復查時進行的LH基值、FSH的基礎值與雌二醇（E2）水平。（3）收集患兒治療12個月前后的子宮和卵巢B超檢查結果及直徑大于4 mm卵泡數據，計算子宮及卵巢容積（長×寬×厚×0.523 3）。（4）收集患兒的不良反應情況。

3、觀察指標

（1）對比患兒治療前后體質量、身高、BA及BA/CA的變化、PAH；（2）對比患兒治療前后LH、FSH、E2、卵巢容積和子宮容積的變化；（3）對比患兒治療前后子宮卵巢容積、多個直徑大于4 mm卵泡數數據進行對比；（4）對比患兒治療前后性征發育情況；（5）對比患兒不良情況。

4、統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行錄入、統計與分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，用配對t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、基礎資料對比

（1）在68例患兒回顧性資料收集中查到在患兒治療前有4個以上且直徑大于等于4 mm卵泡的患兒有31例（45.59%），治療后減少至12例（17.65%）；（2）在對比患兒治療前后第二性征乳房發育情況看，治療前的Tanner分期：乳房B1期0例、B2期48例、B3期18例、B4期2例、B5期0例，治療后的Tanner分期：乳房B1期3例、B2期54例、B3期11例、B4及B5期均為0例，發現經曲普瑞林治療12個月乳房總體有所回縮。

2、患兒治療前后體質量、身高、BA及BA/CA的變化對比

治療12個月后，ICPP女童的體質量、身高、PAH有所增加，生長速度趨于正常，BA進展延緩，BA/CA有所降低（均P<0.05），見表1。

表1 68例特發性中樞性性早熟女童治療前后體質量、身高、BA、PAH及BA/CA的變化（±s）

表1 68例特發性中樞性性早熟女童治療前后體質量、身高、BA、PAH及BA/CA的變化（±s）

注：BA為骨齡，PAH為成年后最終身高預測，BA/CA為骨齡/年齡

時間治療前治療后t值P值體質量（kg）27.89±5.03 31.43±5.79 3.806<0.001身高（cm）132.87±3.04 138.51±3.53 9.983<0.001 BA（歲）9.92±1.06 10.61±1.03 3.850<0.001 PAH（cm）153.14±4.81 156.03±5.46 3.275 0.001 BA/CA 1.41±0.32 1.19±0.28 4.267<0.001

3、患兒治療前后LH、FSH、E2、卵巢容積、子宮容積的變化對比

治療12個月后，ICPP女童的血清性激素水平E2及FSH、LH基礎值和卵巢容積、子宮容積都有所降低（均P<0.05），見表2。

表2 68例特發性中樞性性早熟女童治療前后FSH、LH、E2、卵巢容積、子宮容積的變化對比（±s）

表2 68例特發性中樞性性早熟女童治療前后FSH、LH、E2、卵巢容積、子宮容積的變化對比（±s）

注：FSH為卵泡刺激素，LH為黃體生成素，E2為雌二醇

時間治療前治療后t值P值FSH基礎值（mIU/ml）4.63±1.73 4.02±1.32 2.312 0.022 LH基礎值（mIU/ml）1.36±0.55 0.71±0.38 8.018<0.001 E2（pg/ml）41.67±13.49 30.89±11.58 5.000<0.001卵巢容積（ml）2.26±0.51 1.41±0.49 9.911<0.001子宮容積（ml）2.51±0.62 1.75±0.31 9.041<0.001

4、不良反應情況

2例出現輕微皮疹，后自行消退，余無不良反應。

討 論

ICPP是因下丘腦-垂體-性腺軸過早激活，提前釋放了GnRH，同時它所分泌的量和節律也出現了問題，進一步促進了垂體LH和FSH分泌增高，并且使脈沖分泌，導致性腺早早的蘇醒并啟動，促使性腺出現發育，分泌性激素使得內外生殖器發育，從而導致第二性征出現［5］。女性患兒則主要體現在乳房過早發育、陰毛的生長以及月經初潮［6］。這種雌激素的過量分泌，會導致患兒骨骼提前閉合，以至于影響患兒成年的身高。這種疾病會給患兒自身及家庭帶來諸多的身心隱患，會造成患兒自卑與矛盾的心理，因此，及時有效的預防以及治療在臨床醫學研究中是需要重點關注的。治療ICPP的核心問題主要是患兒成年后的身高以及預防月經初潮和早熟所產生的心理問題，ICPP經過治療后可以有效地改善體內激素，延緩骨骼的提前閉合，使其追趕上常齡人身高［7］。

如今，曲普瑞林作為一種GnRHa藥物，已成為ICPP臨床治療的常用藥物［8］，曲普瑞林可有效降低雄性激素或雌性激素的水平，有效治療患兒早熟、骨骼過早閉合現象，對患兒的身心健康有較大改善。根據本文研究顯示，治療12個月后，ICPP女童的PAH有所增加，BA/CA有所降低（均P<0.05），E2及FSH、LH較前有所下降，子宮及卵巢有所回縮，說明醋酸曲普瑞林在治療患兒ICPP中可以有效降低性激素水平，在治療12個月后BA/CA降低，提示BA明顯抑制，對改善最終身高有明顯作用。國內相關文獻也提示曲普瑞林可以有效抑制性激素水平促使患兒體內雌激素水平恢復至與年齡更接近的正常水平［9］。在曲普瑞林的長期治療下，下丘腦-垂體-性腺軸功能被其藥物抑制，使性激素的水平降低，其過程具有可逆性，故安全性較高，使用曲普瑞林可以有效治療ICPP患兒。文中研究表明治療12個月后，ICPP女童的血清性激素水平E2及FSH、LH基礎值都有所降低（均P<0.05），患兒的乳房發育較治療前減退，說明醋酸曲普瑞林治療后患兒體內性激素水平下降，而在治療前患兒的各項血清性激素水平與正常患兒年齡不相符，超出患兒正常年齡發育，給患兒身心帶來巨大痛苦與矛盾，經醋酸曲普瑞林治療后，與患兒現階段的年齡生長發育情況更接近，表明治療效果較理想。國外相關文獻也指出曲普瑞林治療ICPP是有益的，可阻止青春期發育和減緩骨骼成熟從而使患兒達到目標身高，同時監測生長發育及性激素、BA是必須的［10］。國外研究表明［11］性早熟也明確提出GnRHa是中樞性性早熟管理的標準治療，適當的激素抑制會導致青春期進展的穩定和BA進展的抑制。患有ICPP的患兒會因自身的身高而感到自卑，因雌激素的過量分泌，會導致患兒骨骼提前閉合，以至于影響患兒成年的身高。因早發育后期骨骺提前閉合，后期身高增長緩慢或停滯，而同齡人在不斷長高，導致患兒自卑感逐漸增加，心理問題越來越嚴重，影響患兒健康成長。通過注射曲普瑞林治療后的患兒可有效改善其終身高。因患有ICPP患兒的心理負擔較重，患兒使用曲普瑞林來進行治療的過程中需多關注患兒的諸多心理問題，對患兒及時有效的進行心理干預也是治療時的重要部分。

綜上所述，醋酸曲普瑞林可以有效治療ICPP患兒疾病，可有效降低性激素的水平，改善患兒過早發育，改善患兒的終身高，對生殖系統發育有延緩作用，達到與正常年齡相符的生長發育，幫助患兒健康成長，同時也改變了患兒最終的成年身高，具有重要影響意義，且不良反應較少，安全性較高，值得應用與推廣。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突