視頻腦電圖聯合外周血炎癥指標在早產兒腦損傷診斷中的應用

鄧詩月 呂翔 蔣麗軍揚州大學附屬醫院兒科，揚州 5000；揚州大學醫學院，揚州 5000

目前，隨著新生兒重癥監護技術及呼吸支持技術的不斷提高，早產兒存活率相對提升，由于其腦發育不完善，抵御缺氧、缺血、炎癥等損傷的能力差，腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、腦室周圍/腦室內出血（peri/intraventricular hemorrhages，PIVH）等早產兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）的發生率較高，存活者常遺留不同程度的神經系統后遺癥，嚴重影響患兒的生存質量，給家庭、社會帶來沉重負擔［1-3］。但腦損傷早期臨床表現隱匿，且缺乏特異臨床癥狀體征，因此早期診斷和病情評估比較困難。目前BIPI早期診斷及預后評估主要依賴頭顱B超、頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）等檢測，但均存在一定局限性。早產兒彌漫性PVL較局部性更常見，但頭顱B超對彌漫性PVL靈敏度低，頭顱MRI是金標準，但需要鎮靜且不能床旁檢查，不適于病情危重的早產兒早期診斷［4-6］。振幅整合腦電圖（amplitude integrated electroencephalography，aEEG）是近年較為常用的腦電檢查［7-8］，雖然易于操作及讀圖，但導聯少，易出現漏診或誤診［9］，而視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）可以采集、存儲和回放檢測時間段患兒的表現，有助于臨床醫師發現亞臨床驚厥發作等情況，可以減少偽跡，更利于觀察，提高臨床診斷準確率，所以對新生兒進行VEEG監測有重要意義，但臨床關于早產兒VEEG監測的報道較少。炎癥損傷是BIPI的重要因素，有研究指出外周血炎癥指標如白細胞總數（white blood cells，WBC）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、降 鈣 素 原（procalcitonin，PCT）在腦損傷診斷中有重要意義［10-12］，但將其用于BIPI評估的報道較少。本研究觀察VEEG、外周血炎癥指標在BIPI診斷中的效果，為評估BIPI及其近期預后提供新的臨床思路。

資料與方法

1、資料

1.1、研究對象 選取2020年10月至2021年7月在揚州大學附屬醫院或本市其他醫院產科出生，24 h內轉入揚州大學附屬醫院新生兒重癥監護室的早產兒，且具有高風險腦損傷危險因素的56例早產兒為研究對象。依據糾正胎齡40周頭顱MRI檢查將其分為腦損傷組、無腦損傷組，各28例。

1.2、納入標準 出生胎齡≤35周；存在新生兒腦損傷高風險因素，如生后存在中樞性呼吸暫停或抑制狀態、肌張力異常、原始反射異常等表現；存在感染和炎性反應，包括先天性感染、肺炎等；具有腦缺氧缺血情況，包括宮內窘迫與出生時窒息等；具有血液系統疾病表現，包括出凝血異常、中重度貧血、紅細胞增多癥等；經過正規治療，臨床資料完整；日齡0～24 h。

1.3、排除標準 母親有妊高癥與胎盤前置；膽紅素腦??；先天性心臟??；代謝遺傳性疾病；神經系統畸形、其他系統多發畸形；治療中途放棄治療、死亡等資料不完全者。

所有患兒均滿足以上條件，本實驗獲醫院醫學倫理委員會批準，批準文號為2021-YKL11-02-006，所有患兒自愿入組，家屬簽署知情同意書。

2、方法

2.1、外周血炎癥指標檢測 采取患兒出生后第1天、第3天、第7天靜脈血各2 ml，使用全自動血液細胞計數儀對白細胞進行檢測，使用散射比濁法對所有早產兒出生的CRP水平進行檢測，之后選用電化學發光免疫分析儀及配套試劑檢測血清PCT。所有操作均嚴格按照使用說明書進行。

2.2、VEEG檢測 所有早產兒于生后1周內行VEEG檢測，由固定的專業腦電圖技師應用Natus Nicolet視頻腦電圖儀，按國際10/20系統安放19個記錄電極和2個參考電極，按照劉曉燕版《小兒腦電圖圖譜》的診斷標準作出診斷。

2.3、腦損傷評估 于校正胎齡40周行頭顱MRI檢查。若MRI結果存在PVL、PIVH、缺血性腦梗死、蛛網膜下腔出血、出血后腦擴張及腦積水其中之一者，則視為異常。

3、統計學分析

采用IBM SPSSStatistics 25.0統計軟件進行數據處理。對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，用兩獨立樣本t檢驗對一般資料進行比較。對重復測量的計量資料采用重復測量方差分析，不符合Mauchly’s球形檢驗時，使用Greenhouse Geisser校正系數進行校正，處理因素與時間因素存在交互作用時將進行獨立效應分析，計數資料的組間比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。用診斷試驗四格表分析VEEG診斷BIPI的靈敏度、特異度、陰性似然比、陽性似然比、陽性預測值、陰性預測值、符合率等。

結 果

1、一般情況比較

腦損傷組與無腦損傷組組間的胎齡、出生體質量、性別、分娩方式的差異均無統計學意義（均P>0.05），見表1。

表1 兩組早產兒一般資料比較

2、VEEG監測及炎癥指標檢測結果比較

2.1、VEEG與MRI兩種檢查方法結果對比 根據診斷試驗四格表分析可得，腦損傷組VEEG異常22例，非腦損傷組VEEG異常5例，VEEG正確診斷腦損傷的例數是22例，漏診6例，正確診斷非腦損傷的例數是23例，誤診5例，見表2。VEEG診斷腦損傷的靈敏度為78.6%（22/28），特異度為82.1%（23/28），陽性預測值為81.5%（22/27），陰性預測值為79.3%（23/29），陽性似然比為4.4，陰性似然比為3.8，準確率為80.4%，Kappa值為0.607，提示VEEG與MRI在BIPI診斷中有一定的一致性。

表2 視頻腦電圖（VEEG）對早產兒腦損傷的診斷效能（例）

2.2、外周血炎癥指標檢測結果 經正態性檢驗后，使用統計軟件對數據進行重復測量方差分析，結果見表3。由表3可知，分組與時間點存在交互作用，所以需要對其進行獨立效應分析，見表4。生后第1天，兩組hs-CRP水平差異無統計學意義（P>0.05），WBC和PCT水平腦損傷組高于無腦損傷組（均P<0.05）；生后第3天，腦損傷組的WBC、hs-CRP及PCT值均高于無腦損傷組（均P<0.05）；生后第7天，兩組的WBC、PCT值差異均無統計學意義（均P>0.05），而腦損傷組的hs-CRP值更高（P<0.05）。腦損傷組中，生后第1天與第3天的WBC水平均高于第7天，hs-CRP值第1天明顯高于第7天，第3天高于兩者，3個時間點的PCT值差異均有統計學意義（均P<0.05），第3天的PCT水平最高，第1天次之，第7天最低；無腦損傷組中，第1天與第3天的WBC與hs-CRP水平均高于第7天，差異均有統計學意義（均P<0.05），而3個時間點的PCT值差異均有統計學意義（均P<0.05）。

表3 兩組早產兒不同時間點炎癥指標的變化（±s）

表3 兩組早產兒不同時間點炎癥指標的變化（±s）

注：WBC為白細胞總數，hs-CRP為超敏C反應蛋白，PCT為降鈣素原；T1為生后第1天，T2為生后第3天，T3為生后第7天

組別腦損傷組無腦損傷組F值/P值組間比較F值/P值時間比較F值/P值交互作用時間點T1 T2 T3 T1 T2 T3 WBC（×109/L）13.98±4.78 14.79±5.53 10.21±3.10 11.61±3.48 11.57±2.22 9.72±1.43 5.728/0.020 31.631/<0.001 4.984/0.012 hs-CRP（mg/L）4.33±3.80 9.24±6.43 3.60±2.80 4.55±2.39 4.31±3.18 1.76±1.29 7.581/0.008 33.444/<0.001 13.288/<0.001 PCT（μg/L）3.74±3.65 7.31±5.69 1.81±1.69 2.04±2.00 3.09±2.86 1.25±1.33 7.997/0.007 56.667/<0.001 14.402/<0.001

表4 兩組早產兒炎癥指標相同時間點不同組間獨立效應比較結果（±s）

表4 兩組早產兒炎癥指標相同時間點不同組間獨立效應比較結果（±s）

注：WBC為白細胞總數，hs-CRP為超敏C反應蛋白，PCT為降鈣素原；T1為生后第1天，T2為生后第3天，T3為生后第7天；a表示T1與T2比較，b表示T1與T3比較，c表示T2與T3比較

組別腦損傷組無腦損傷組P值WBC P值hs-CRP P值PCT指標WBC（×109/L）hs-CRP（mg/L）PCT（μg/L）WBC（×109/L）hs-CRP（mg/L）PCT（μg/L）T1 13.98±4.78 4.33±3.80 3.74±3.65 11.61±3.48 4.55±2.39 2.04±2.00 0.039 0.793 0.035 T2 14.79±5.53 9.24±6.43 7.31±5.69 11.57±2.22 4.31±3.18 3.09±2.86 0.006 0.002 0.001 T3 10.21±3.10 3.60±2.80 1.81±1.69 9.72±1.43 1.76±1.29 1.25±1.33 0.447 0.003 0.173 P值a 0.268<0.001<0.001 0.947 0.777 0.036 P值b<0.001 0.219<0.001 0.004<0.001 0.034 P值c<0.001<0.001<0.001 0.001 0.001 0.003

討 論

腦損傷病因復雜，其中缺血缺氧及感染是導致BIPI發生的重要機制，它們可以相互作用，產生大量氧自由基，引起神經元變性、水腫及死亡，且缺血缺氧、感染可以在早產兒神經系統發育不成熟的基礎上進一步加重腦損傷［13］。這些改變可能在宮內暴露于炎癥環境后發生［14］。近年早產兒救治水平有明顯提升，但BIPI發病率并沒有下降，存活的腦損傷患兒常遺留不同程度的神經系統后遺癥［15］。因此，早期診斷及干預治療是減輕BIPI的關鍵。BIPI常因為神經元存在一定程度損害，功能損傷早于實質損傷，而目前常用于診斷的顱腦超聲及頭顱MRI，均是建立在腦實質損傷上，缺乏BIPI功能性監測指標。腦電圖可以監測神經元功能狀態，所以早期可以運用VEEG記錄患兒的臨床腦電表現，且不會對被檢查的患兒造成明顯損傷，導聯較aEEG多，可減少漏診。VEEG的監測指標包括背景活動、電壓連續性、睡眠-覺醒周期等，背景活動可以反映被檢測者的整體腦功能活動，其成熟度與胎齡有關，一般來說腦電圖重度異常常提示預后不良［16］。VEEG的電壓連續性主要是反映被檢測者的腦功能活動變化情況，連續性越好表明患兒腦功能活動越穩定。本研究中腦損傷組VEEG異常22例，非腦損傷組VEEG異常5例，VEEG診斷腦損傷的靈敏度為78.6%，特異度為82.1%，陽性預測值為81.5%，陰性預測值為79.3%，準確率為80.4%，提示在BIPI診斷中VEEG與診斷金標準MRI有一定的一致性，VEEG是BIPI診斷較可靠指標。研究發現腦損傷早產兒異常的腦電圖形中包括背景活動連續性與糾正胎齡不符、局灶性或一側性周期性放電、中央顳區或中線區正相尖波、半球間不同步放電［17］，根據此次研究結果得出，胎齡越大的患兒腦電圖波形的連續性也越好，不成熟的波形更少。由于早產兒病情大多較重，需要進行機械通氣、靜脈營養等治療，VEEG檢查可能對患兒造成干擾，所以本次試驗未對患兒進行多次VEEG檢測，無法得知隨年齡增大，同一患兒腦電圖的具體變化情況，但已有學者報道，隨年齡增大，早產兒神經系統發育趨于完善，曾經異常的腦電圖會逐漸正常［18］。

白細胞是免疫炎性反應重要的中間因子，可以產生腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）等一系列炎性細胞因子引起腦損傷。本研究發現腦損傷組早產兒WBC在第1天及第3天均高于無腦損傷組，而第7天時與無腦損傷組無明顯差異，可能與腦損傷早期大量白細胞附著在腦血管壁，影響腦組織正常供血從而引起損傷有關，后期白細胞逐漸下降。CRP是一種急性時相蛋白，它的水平不受性別、年齡及治療等因素影響［19］，有報道指出，血清CRP水平與炎性反應和組織損傷程度正相關，因此血清CRP也常用作成人腦損傷時病情進展和預后的評估。在本研究中兩組第1天的CRP水平無明顯差異，而第3天和第7天的CRP水平腦損傷組均高于無腦損傷組，這與其他學者的結果相同［20］，說明機體在腦損傷時產生了應激反應，且這種反應持續時間較久，可以用作較長時間的監測指標。PCT是人降鈣素的前體物質，炎癥刺激下，機體的多種細胞均可產生，已有部分研究證實，顱腦損傷患者會出現PCT水平升高［21］。本研究也進一步證實PCT在早產兒腦損傷的前3 d處于高水平。

綜上所述，我們可以得出VEEG檢測在BIPI診斷中有較好的正確率，可以作為早期診斷的較可靠輔助檢查。同時炎癥指標的升高與腦損傷發生有一定的相關性，生后前3 d，腦損傷早產兒可能白細胞和PCT水平持續在較高的水平，然后開始下降，而CRP水平在生后則逐漸上升，第3天時開始表現出差異，一直持續到第7天，在生后第3天時3個指標在兩組中都有顯著差異。本實驗樣本數偏少，增大樣本數可能會有不同的結論，但BIPI的發生機制主要由炎性反應主導，當生后第3天的WBC、hs-CRP及PCT水平同時升高時我們可以認為有較高的腦損傷風險。所以在臨床工作中，我們在早產兒生后前3 d應加強對以上炎癥標志物的檢測。當患兒既有視頻腦電圖異常，又伴有3種炎癥標志物升高，則應高度警惕腦損傷的發生，早期進行干預處理。