環(huán)硅酸鋯鈉散對(duì)慢性腎臟病嚴(yán)重高鉀血癥患者短期降鉀效果的臨床觀察

李儒剛 黃潔平 曠雙紅 梁澤智 鐘靖華

粵北人民醫(yī)院腎內(nèi)科，韶關(guān) 512026

近年來(lái)，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）已成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。高鉀血癥在臨床中較常見(jiàn)，尤其在CKD患者容易發(fā)生且嚴(yán)重，靜脈藥物降鉀、口服陽(yáng)離子交換樹(shù)脂及血液透析常作為治療高鉀血癥的方案［2］。環(huán)硅酸鋯鈉散是一種新型口服降鉀藥物，在國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道。目前尚未見(jiàn)較多的中國(guó)患者治療效果的報(bào)道，嚴(yán)重高鉀血癥中應(yīng)用更加少。本研究通過(guò)回顧性分析，探討嚴(yán)重高鉀血癥患者應(yīng)用環(huán)硅酸鋯鈉散治療的有效性和安全性。

資料與方法

1、一般資料

回顧性分析2020年11月至2021年5月于粵北人民醫(yī)院使用環(huán)硅酸鋯鈉散治療的11例CKD伴嚴(yán)重高鉀血癥患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CKD 3～5期；（2）年齡>18歲；（3）靜脈血鉀>6.5 mmol/L；（4）患者拒絕急診血液凈化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期；（2）同意急診透析者；（3）心功能Ⅲ級(jí)以上嚴(yán)重心血管疾病患者。因收集既往醫(yī)院病歷系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，患者知情同意豁免。

本研究經(jīng)粵北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY-2021-333）。

2、方法

主要觀察藥物是環(huán)硅酸鋯鈉散（商品名：利倍卓，美國(guó)AndersonBrecon，Inc.，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20190073，規(guī)格5 g/袋，3袋/盒）。患者入院后確診為嚴(yán)重高鉀血癥（血鉀>6.5 mmol/L）的CKD患者，立即予以搶救靜脈藥物降血鉀方案（呋塞米20 mg靜推，碳酸氫鈉125 ml靜滴，葡萄糖+胰島素6 U，葡萄糖酸鈣1.0 g靜推），同時(shí)建議急診插管血液透析，患者及家屬拒絕后，予以30 min內(nèi)口服環(huán)硅酸鋯鈉散10 g。完成靜脈藥物降鉀輸液后立即（約2～3 h）復(fù)查靜脈血電解質(zhì)。如血鉀>6.0 mmol/L，再次以上治療方案，完成后復(fù)查電解質(zhì)。血鉀<6.0 mmol/L則暫停靜脈降鉀，并使用環(huán)硅酸鋯鈉散每次5 g口服，2次/d。所有患者在第2天晨起復(fù)查電解質(zhì)。

3、觀察指標(biāo)

收集患者人口學(xué)和臨床資料。（1）一般資料：年齡、性別、合并癥及既往用藥；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：入院時(shí)血生化檢查及靜脈降鉀同時(shí)口服環(huán)硅酸鋯鈉散后復(fù)查電解質(zhì)，所有患者均第2天復(fù)查電解質(zhì)；（3）治療過(guò)程中的不良反應(yīng)事件。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件，作圖采用GraphPad Prism8。確定計(jì)量資料使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用藥前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示。降鉀幅度與用藥前靜脈鉀水平的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

1、一般情況

本研究共納入11例患者，其中男8例、女3例，年齡（75.5±12.5）歲；肌酐為463.60（327.70，499.00）μmol/L，尿酸為553.50（487.30，613.40）μmol/L，估 算 腎 小 球 濾 過(guò) 率（eGFR）為（13.19±7.71）ml·min-1·（1.73 m2）-1。合并高血壓10例（90.91%），糖尿病3例（27.27%），冠心病1例（9.09%），心衰1例（9.09%）；有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑使用史2例（18.18%），有明確的高鉀飲食1例（9.09%）；eGFR為<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者7例（63.64%），≥15 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者4例（36.36%）；用藥前，患者碳酸氫鹽水平為（17.21±4.79）mmol/L。

2、用藥前后血鉀變化

11例患者用藥前靜脈血鉀6.5～8.0（7.02±0.54）mmol/L，按方案用藥后第1次復(fù)查血鉀<5.5 mmol/L患者5例，5.5～≤6.0 mmol/L患者2例，>6.0 mmol/L患者4例。對(duì)血鉀>6.0 mmol/L患者進(jìn)行了第2次給藥后復(fù)查所有患者血鉀均<6.0 mmol/L。第2天11例患者晨間復(fù)查血鉀3.02～5.85（4.62±0.76）mmol/L，第1天給藥降鉀幅 度 為0.95～4.56（2.40±0.43）mmol/L，用藥前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見(jiàn)圖1。

圖1 11例慢性腎臟病伴嚴(yán)重高鉀血癥患者血鉀基線值與第1天降鉀后變化

根據(jù)初始靜脈血鉀水平分為兩組，≥7.0 mmol/L組4例，第1天降幅（3.26±0.70）mmol/L；6.5～7.0 mmol/L組7例，第1天降幅（1.91±0.64）mmol/L。兩組之間第1天血鉀降幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024）。第1天靜脈血鉀降幅與用藥前靜脈鉀水平呈正相關(guān)（r=0.318，P=0.047），見(jiàn)圖2。

圖2 11例慢性腎臟病伴嚴(yán)重高鉀血癥患者第1天降鉀幅度與血鉀基線值關(guān)系散點(diǎn)圖

3、血鈣、血鎂、血磷、血鈉、血氯水平變化及不良反應(yīng)

11例患者用藥前靜脈血鈣、血鎂、血磷、血鈉及血氯 分 別 為（2.22±0.40）mmol/L、（0.91±0.16）mmol/L、（1.68±0.40）mmol/L、（138.62±4.98）mmol/L、（105.10±9.17）mmol/L；用藥 后 分別 為（2.14±0.17）mmol/L、（0.82±0.11）mmol/L、（1.49±0.39）mmol/L、（140.24±4.74）mmol/L、（102.52±7.92）mmol/L，用藥前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.572、0.506、0.190、0.467、0.462）。治療過(guò)程中，有1例患者出現(xiàn)第2天輕度低鉀血癥，2例患者口服環(huán)硅酸鋯鈉散出現(xiàn)嘔吐；未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的其他電解質(zhì)紊亂的不良反應(yīng)。

討 論

在人群中，高鉀血癥患病率為2%～3%，有中國(guó)流行病學(xué)研究顯示，高鉀血癥在門診患者中患病率為3.86%，其中在CKD患者的患病率高達(dá)22.89%［2-3］。另有研究顯示，CKD 4～5期合并高鉀血癥的病死率高達(dá)20.12%～35.58%［4］。目前我國(guó)嚴(yán)重高鉀血癥（血鉀>6.5 mmol/L）是急診透析的指針，其他方案主要有靜脈及口服藥物降鉀。但是，對(duì)于沒(méi)有血管通路的患者，急診透析前的臨時(shí)導(dǎo)管置管風(fēng)險(xiǎn)較大，血液透析上機(jī)步驟稍多，從患者知情同意到上機(jī)血透，用時(shí)稍長(zhǎng)，故及時(shí)性得不到保障；且血液透析相對(duì)創(chuàng)傷大，費(fèi)用稍高，對(duì)于無(wú)長(zhǎng)期透析打算患者精神創(chuàng)傷大，故患者及家屬接受率低。而靜脈藥物降鉀速度及效果不及血液透析，需要靜脈輸液且存在液體過(guò)多導(dǎo)致急性心衰的發(fā)生［5-6］。口服降鉀藥物聚苯乙烯磺酸鈣，其降鉀的幅度相對(duì)于前兩者更加有限且經(jīng)濟(jì)花費(fèi)不少，不良反應(yīng)如電解質(zhì)紊亂、便秘、胃腸道不適等也較常見(jiàn)［7-8］。

環(huán)硅酸鋯鈉散是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)和我國(guó)已經(jīng)上市的一種新型口服鉀離子交換劑。它具有不被人體吸收而高度選擇結(jié)合鉀的結(jié)構(gòu)，有研究顯示在腸腔結(jié)合鉀的能力是鎂或鈣的25倍［9-10］。Packham等［11］及Kosiborod等［12］研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，其研究結(jié)果均顯示環(huán)硅酸鋯鈉散能有效降低血鉀。入組血清鉀為5.0～6.5 mmol/L的753例高鉀血癥患者，研究結(jié)果顯示，在給藥48 h時(shí)，平均血清鉀從基線時(shí)的5.3 mmol/L降至接受環(huán)硅酸鋯鈉散為2.5 g患者組的4.9 mmol/L，5 g組的4.8 mmol/L，10 g組的4.6 mmol/L，平均降幅0.4～0.7 mmol/L［11］。本研究為臨床研究，入組為嚴(yán)重血鉀的CKD患者，結(jié)果顯示，患者靜脈降鉀聯(lián)合服藥1 d后，靜脈血鉀平均下降2.40 mmol/L，均下降至急診透析指針以下，這表明其聯(lián)合靜脈降鉀能有效降鉀。研究入組了258例血清鉀≥5.1 mmol/L的門診高鉀血癥患者，其結(jié)果顯示，84%的患者在24 h內(nèi)達(dá)到正常血鉀，98%在48 h內(nèi)達(dá)到正常［12］。本研究11例患者中，90.91%的患者降鉀處理1 d后血鉀降至正常。

本研究結(jié)果還顯示，環(huán)硅酸鋯鈉散聯(lián)合靜脈降鉀的降鉀幅度與起始血鉀水平相關(guān)。初始K+水平較高或接受高劑量環(huán)硅酸鋯鈉散治療的患者血清鉀水平下降幅度較大［13-15］。我國(guó)有學(xué)者研究結(jié)果顯示，用藥2 h后，靜脈血鉀水平由（5.85±0.52）mmol/L降至（5.15±0.43）mmol/L，降幅（0.71±0.43）mmol/L，特別是分組>6.0 mmol/L組降幅（1.04±0.45）mmol/L與本研究結(jié)果相似［16］。本研究考慮入組更嚴(yán)重高鉀血癥，最高血鉀達(dá)8.0 mmol/L，故環(huán)硅酸鋯鈉散用量稍大且所有患者聯(lián)合靜脈藥物降鉀，更貼合臨床真實(shí)情況，故降鉀幅度大于先前研究。

環(huán)硅酸鋯鈉散治療血液透析患者［17-18］，規(guī)律使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑的心衰患者［19］的高鉀血癥，也有療效且不良反應(yīng)少。結(jié)合本研究，在臨床中對(duì)已達(dá)到急診透析指征而拒絕血液透析的患者，常規(guī)藥物降鉀同時(shí)給予口服環(huán)硅酸鋯鈉散，短期內(nèi)能迅速降低血鉀水平，可以延遲或避免緊急透析的可能，為臨床醫(yī)師提供了一種可選擇的方案。

多項(xiàng)臨床研究顯示，環(huán)硅酸鋯鈉散相關(guān)不良反應(yīng)主要是低鉀血癥、水腫和惡心、便秘［11-12，18］。本研究出現(xiàn)1例低鉀血癥及2例嘔吐患者，未出現(xiàn)水腫及便秘，考慮用藥時(shí)間短及入組病例少有關(guān)，需要在日常使用中注意藥物不良反應(yīng)。此外，環(huán)硅酸鋯鈉散現(xiàn)費(fèi)用昂貴，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)較大，這限制了在經(jīng)濟(jì)困難人群中的使用。

本研究尚存在一些局限性。首先，本研究為回顧性觀察研究，納入例數(shù)較少病情復(fù)雜且危重的患者。其次，本研究只是納入達(dá)到急診透析指征而拒絕急診血液透析的嚴(yán)重高鉀血癥患者，未對(duì)其他的CKD患者納入分析。需要更大樣本量及更大人群的研究。

綜上，環(huán)硅酸鋯鈉散聯(lián)合常規(guī)靜脈藥物降鉀可在24 h內(nèi)安全有效降低嚴(yán)重高鉀血癥CKD患者的血鉀。我們將繼續(xù)開(kāi)展后續(xù)的觀察及研究，進(jìn)一步證實(shí)環(huán)硅酸鋯鈉散在臨床中應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突