替比夫定應(yīng)用于妊娠晚期孕婦慢性乙型肝炎的療效以及不良反應(yīng)研究

房愛素，陳建林

山東省成武縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東菏澤 274200

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球共2.57 億的人患有慢性乙型肝炎病毒， 并且每年近88 萬人因該疾病導(dǎo)致死亡。 我國(guó)是慢性乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)，現(xiàn)階段，無特效藥物治愈該疾病，慢性乙型肝炎具有反復(fù)發(fā)作性，為患者的經(jīng)濟(jì)與身體帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。慢性乙型肝炎是因乙型肝炎病毒致病菌引發(fā)的全身性疾病，疾病對(duì)于患者肝腎功能造成一定的傷害， 疾病具有傳染性， 慢性乙型肝炎產(chǎn)婦往往在妊娠期間出現(xiàn)諸多不良情緒，還會(huì)恐懼出現(xiàn)宮內(nèi)感染問題，影響母嬰健康[2]。 替比夫定具有抗病毒效果，可以抑制HBV 活性，恢復(fù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）指標(biāo)，且該藥物的安全性較高，臨床中多用于阻斷乙型肝炎母嬰傳播，效果顯著[3]。為評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦應(yīng)用替比夫定治療的效果以及產(chǎn)生的不良反應(yīng)，該次研究選擇醫(yī)院2020 年3 月—2021 年3 月期間接診的100 例慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦開展調(diào)研。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將醫(yī)院接診的100 例慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦納入研究，利用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，每組50 例。 對(duì)照組提供常規(guī)治療，采用肌肉注射免疫球蛋白+注射乙肝疫苗治療；觀察組在常規(guī)治療之上采用替比夫定治療。

對(duì)照組年齡22~35 歲，平均（27.69±2.42）歲；孕齡24~32 周，平均（28.33±3.14）周；其中，23 例輕度乙型肝炎孕婦、12 例中度乙型肝炎孕婦、15 例重度乙型肝炎孕婦。

觀察組年齡21~36 歲，平均（27.66±2.47）歲；孕齡24~32 周，平均（28.42±3.42）周；其中，21 例輕度乙型肝炎孕婦、12 例中度乙型肝炎孕婦、17 例重度乙型肝炎孕婦。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該次研究在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)下進(jìn)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在21~36 歲之間；②既往未使用抗乙肝病毒藥物治療； ③孕婦本人及其家屬具有溝通和理解能力，自愿入組研究，簽署知情同意書；④均經(jīng)過臨床確診，符合慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清HBV DNA≥107 IU/mL；⑤單胎產(chǎn)婦。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①早產(chǎn)者；②無法按時(shí)用藥者，隨意漏服與誤服藥物者； ③肝功能異常者； ④妊娠高血壓、妊娠脂肪肝者；⑤精神類疾病者；⑥無法按醫(yī)囑服用藥物者；⑦血液疾病患者。

1.2 方法

對(duì)照組提供常規(guī)治療，采用肌肉注射免疫球蛋白+注射乙肝疫苗治療。 在孕婦妊娠26 周、30 周以及34周，為其肌肉注射免疫球蛋白（國(guó)藥準(zhǔn)字S19993061，規(guī)格：3.0 mL∶300 mg），劑量為300 mg。同時(shí)為其注射乙肝疫苗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20040016，規(guī)格：10 μg∶0.5 mL），劑量為10 μg。

觀察組在常規(guī)治療之上采用替比夫定（國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028，規(guī)格：600 mg×7 片）治療。 在孕婦妊娠第26 周， 為其口服替比夫定，1 次/d，600 mg/次，口服替比夫定直至分娩。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包含惡心、嘔吐、食欲不振。②比較兩組慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦治療后ALT 改善情況。經(jīng)過治療后孕婦的ALT 降低值在10 U/L（含10 U/L）以上為改善，若ALT 水平升高或降低值在10 U/L以內(nèi)則為未改善。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[4]中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將乙型肝炎分為：輕度乙型肝炎、中度乙型肝炎和重度乙型肝炎。①輕度乙型肝 炎：ALT 在40~120 U/L 之 間，TBil 在17.1~34.2 μmol/L 之 間，ALB>35 g/L，A/G 在1.3~1.5 之間，γ-球蛋白在20%以內(nèi)，PTA 降低值在70%~71%之間。 ②中度乙型肝炎：ALT 在121~400 U/L 之間，TBil 在34.3~85.5 μmol/L 之間，ALB 在33~35 g/L 之間，A/G 在0.9~1.2 之間，γ-球蛋白在20%~25%之間，PTA 降低值在61%~69%之間。 ③重度乙型肝炎：ALT>400 U，TBil>85.6 μmol/L，ALB<32 g/L，A/G 低于0.9，γ-球蛋白≥26%，PTA 降低值在40%~60%之間。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦不良反應(yīng)比較

觀察組治療3 周出現(xiàn)1 例惡心和1 例食欲不振；治療6 周出現(xiàn)2 例惡心、1 例食欲不振和1 例嘔吐。 對(duì)照組，治療3 周出現(xiàn)1 例惡心、1 例嘔吐、1 例食欲不振；治療6 周出現(xiàn)1 例惡心、1 例嘔吐、1 例食欲不振。 觀察組慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦在治療3 周與治療6 周的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.2 兩組慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦的ALT 改善情況比較

治療3 周，觀察組（輕度乙型肝炎、中度乙型肝炎、重度乙型肝炎）慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦的改善率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療6 周， 觀察組輕度乙型肝炎孕婦的改善率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組中度乙型肝炎、重度乙型肝炎改善率高于對(duì)照組，但是與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表2。

表2 兩組慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦的ALT 改善情況比較[n(%)]

3 討論

慢性乙型肝炎屬于全球性疾病， 慢性乙型肝炎主要是因?yàn)槌掷m(xù)性感染乙型肝炎病毒導(dǎo)致的炎癥性疾病。 慢性乙型肝炎進(jìn)展快，隱匿性較強(qiáng)，并且具有傳染性[5]。慢性乙型肝炎病毒會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌，疾病的治療對(duì)于患者預(yù)后的改善具有重要價(jià)值[6]。慢性乙型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)為肝臟病變， 是一種常見的傳染性疾病， 主要由于感染乙型肝炎病毒導(dǎo)致，并且會(huì)受到環(huán)境和病毒等因素的共同影響。

慢性乙型肝炎是孕婦中常見的感染性疾病，疾病會(huì)對(duì)新生兒的健康造成影響，隨著妊娠期的增長(zhǎng)，乙型肝炎的癥狀與病情會(huì)加重， 多數(shù)產(chǎn)婦在妊娠前夕因?yàn)榭謶侄鴥A向于剖宮產(chǎn)[7-8]。 乙型肝炎病毒主要的傳播途徑為母嬰傳播、性傳播以及血液傳播。女性妊娠過程較為復(fù)雜，在妊娠期肝臟功能會(huì)受到影響，乙型肝炎為妊娠期孕婦的常見并發(fā)癥， 尤其是妊娠晚期的患病率最高[9]。所以，為保障母嬰健康，積極阻斷妊娠晚期乙型肝炎母嬰的傳播途徑至關(guān)重要，通過預(yù)防宮內(nèi)感染降低產(chǎn)時(shí)感染、 宮內(nèi)感染以及產(chǎn)后感染[10]。

替比夫定為人工合成的多聚酶藥物， 趙康路[11]提出，與阿德福韋酯相比，替比夫定對(duì)腎功能的影響更小，替比夫定屬于妊娠B 級(jí)藥物，慢性乙型肝炎妊娠女性治療中替比夫定可以發(fā)揮更好的優(yōu)勢(shì)。 替比夫定中腺苷可以和乙型肝炎病毒的天然底物競(jìng)爭(zhēng)，以此對(duì)HBV-DNA 多聚酶活性產(chǎn)生抑制作用， 有效抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制[12-13]。 替比夫定在2007 年于我國(guó)上市，該藥物具有較強(qiáng)的抑制病毒作用，安全性良好，且直至今日，該藥物尚未出現(xiàn)致畸反應(yīng)和致癌反應(yīng)[14]。 替比夫定主要成分為替比夫定，藥物進(jìn)入慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦身體后， 可以在細(xì)胞激酶的作用下， 被激活為具有活性的腺苷。 據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，腺苷的半衰期約為14 h 左右[15-17]。慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦治療中， 口服替比夫定可以在血液中被血漿和血細(xì)胞分開，快速作用在周圍組織中，改善患者的血清肝纖維化指標(biāo)，有利于恢復(fù)肝功能，還可以阻滯肝組織脂肪病變[18]。

姜樹勤等[19]在其研究中，給予對(duì)照組常規(guī)治療，為試驗(yàn)組提供替比夫定治療， 在3 周后， 試驗(yàn)組的ALT 改善率分別（86.7%）高于對(duì)照組（59.5%）（P＜0.05）；兩組妊娠晚期孕婦的不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 其研究結(jié)果與該次研究相比相近，在該文研究中，觀察組治療3 周后的輕度乙型肝炎改善率（76.19%）高于對(duì)照組（43.48%）（P＜0.05）。 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 說明替比夫定治療慢性乙型肝炎妊娠晚期孕婦的效果顯著， 不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，具有使用安全性，還可以提升疾病治療效果[20]。

綜上所述， 替比夫定在妊娠晚期孕婦慢性乙型肝炎的治療中具有顯著療效， 且不會(huì)明顯增加患者的不良反應(yīng)，可以在疾病治療中予以推廣使用。