識別和降低研究用新藥在首次人體和早期臨床試驗中風險的策略指導原則（三）

歐洲藥品管理局人用醫藥產品委員會（2017年7月更新）

（吳宇佳 譯 陳菡菁 校 李雪寧 審校）

（續前）

8 FIH和早期CT的計劃和實施

8.1 一般考慮

試驗的設計應能充分利用從研究中獲得的信息，在不會納入過多的受試者的同時，確保受試者的安全。總體研究設計應證明每個研究部分是合理的，還要充分考慮每個研究將提供的數據和可用于綜合評估的時間。不可為了獲取數據的速度或一些流程上的原因而忽視安全性的考慮。

降低風險的舉措應與其不確定性和潛在風險相匹配。設計研究時的關鍵要素包括：

1）研究人群的選擇（參考第8.2.3部分）。

2）首劑/起始劑量、最大劑量、最大暴露量、最大治療時間（參考第7部分）。

3）給藥方式、頻率。

4）半衰期（PK/PD）、洗脫期（同一患者參加多個隊列）、多劑量給藥的蓄積。

5）每個隊列中受試者人數。

6）同一隊列中受試者的給藥順序和間隔時間。

7）劑量遞增的增量。

8）過渡到下一個隊列或下一部分研究的標準。

9）停止研究的標準。

10）須監測的安全性（和/或有效性）參數、監測的程度。

11）研究中心（參考第8.4部分）。

12）采用安慰劑。

建議在適當可行的情況下加入PD的測量，以促進與非臨床經驗的聯系并能支持劑量遞增的決策。

8.2 方案

8.2.1 總體設計

CT方案是核心文件，是在開始任何項目前最先起草的文件。方案應準確地描述試驗中要進行的操作以及關鍵決策的原理，以便注冊評估時的詳細審查。

鼓勵以圖形的方式展現試驗方案整體的時間計劃，實時地顯示出允許滾動審評（rolling review）的時間間隔、所有審查的時間點以及重要決策的時間點，同時突出顯示2個隊列或研究部分交接的時間段。

每個隊列規模的詳細信息，包括多少受試者接受的是活性IMP治療，多少受試者接受的是安慰劑，也應當說明。

8.2.2 綜合方案（integrated protocol）

使用綜合方案進行FIH/早期CT意味著在進入下一部分研究之前，須在有限的時間內對前幾部分研究數據進行分析整合并納入評估（參考第8.3部分）。

所有的研究部分，以及從一個研究部分到另一部分過渡的標準都應在綜合方案中預先設定好，并且應根據可獲得的信息和相關的不確定性進行可能的修訂。當不能在所有研究部分中都預先確定好劑量時，應在方案中建立劑量選擇的標準。這些標準應整合先前研究的數據。還應考慮根據新產生的臨床數據對計劃的研究設計進行審核、調整。

任何在預先設定標準之外的改變都應通過實質性變更來生效。

考慮到不同研究部分時間的先后順序，可采納如下建議：

1）SAD和MAD研究部分的重疊是可接受的。但是，任何重疊都應有科學依據支持，并在開始MAD部分之前，對既往已獲得的數據進行審閱（參考第7.6部分）。

2）其他單劑量研究（例如食物影響）可以與SAD部分同時進行，只要選擇的劑量和預期的暴露水平等于或低于之前SAD隊列中達到的水平，同時，沒有達到停止劑量遞增的標準即可。

3）其他多劑量給藥的研究（例如藥物間相互作用）一般不與早期SAD或MAD部分重合。這些研究應在所有SAD、MAD相關數據的審核后才能開展。若不按此進行，應在方案中說明。

8.2.3 受試者的選擇

在對健康受試者或患者進行臨床試驗的選擇時，應考慮特定臨床因素包括：

1）預測的毒性/相關的風險是否可以支持選擇健康受試者。

2）靶點在健康人群和患者人群中的分布。

3）患者人群中PK、PD或安全性差異可能更大。

4）目標患者人群與健康人群中潛在的差異。

5）與受試者生活方式可能產生的相互作用，例如吸煙、飲酒、藥物等。

6）可能使用的其他藥物所帶來的不良反應和/或對結果的干擾等。

7）患者人群是否可能從其他產品或干預措施中獲得更大的收益。

8）預測IMP的治療窗。

9）與特殊人群相關的因素，包括年齡、性別、種族和基因型等。

涉及健康受試者的試驗的主要納入與排除標準應考慮合適的生命體征（包括心電圖）、實驗室檢查值和臨床評估均在正常范圍內。超出正常值范圍如果能夠合理解釋也是可接受的。

8.2.4 受試者的評估和干預

應根據已知的藥理學和非臨床安全性信息，預先設定好須要定期進行的安全性評估、其時間安排以及任何其他監測措施或干預措施（例如放射檢查或PD評估），并權衡IMP的不確定性進行相應調整。還應進行常規的安全性監測（例如生命體征、ECG、呼吸系統體征和癥狀、臨床實驗室檢查、常規神經系統評估、體格檢查和問診），用以檢測與IMP已知特性無關的潛在非預期不良反應。多次進行安全性評估并及時地將現有信息與新產生的信息的快速整理總結，對于識別早期CT中產生的毒性至關重要。

研究方案中應提供安全性評估的確切方法及時間安排。任何省略常規評估的建議都應有科學依據。新產生的臨床數據還可用于支持修改安全性評估的時間和頻率，只要是在研究方案范圍內或是通過方案實質性的變更。

受試者的隨訪時間應在方案中指明（例如對于可能滯后的不良反應）。申辦方應說明如何延長安全監測的訪視期，直到指標恢復到相應人群的正常范圍或基線。還應考慮擴大安全監測的范圍，例如當作用機制涉及酶抑制或激活時（應持續監測直到酶活性恢復到基線或可接受的基線百分比），或者觀察到了IMP延長的與靶點抑制持續時間或PK特征無關的PD效應。

8.2.5 對于所有隊列的一般考慮

每個隊列的受試者人數取決于PK、PD數據的可變性以及研究目的。

研究涉及的隊列數可以進行靈活調整，但是對于要增加的隊列，必須提前在方案中說明并提供基本原理。

如果滿足任何一條停止劑量遞增的標準（參考第8.2.10部分），那么這一隊列的重復試驗是不被接受的。如果方案中允許重復，則僅可接受較低或中等劑量水平，并須明確指出這一點。

多隊列中若要納入同一受試者（例如作為替代隊列給藥方案的一部分）是可以的，但是在方案中應科學地證明其合理性。同一受試者，必須只有在方案中規定適當的洗脫期后，并且未達到任何退出試驗標準，才有可能被重新納入更高劑量的隊列。

8.2.6 同一隊列受試者中采取的預防措施

在任何一個隊列，設計單個受試者接受單劑量的活性IMP被認為是合適的（通常稱為前哨給藥）。是否采用這種方法具有一定的靈活性，但應在考慮風險的基礎上，對任何不使用此策略的決定應提供明確的科學依據。

當研究涉及使用安慰劑時，在該組其余受試者給藥前，應允許同時給一個受試者活性藥和另一個受試者安慰劑。這種方法適用于所有單次和多次給藥的隊列，它可以減少一個隊列所有受試者同時暴露后可能產生的風險。這種前哨給藥的方法可能在研究設計的后期開始或是繼續被使用，例如：在劑量反應曲線的陡峭部分，接近目標飽和度水平或方案中定義的最大臨床暴露水平時（參考第7.5和8.2.9部分）；非線性PK或出現新的臨床體征時；或新出現了不符合停止標準的臨床癥狀或不良事件時。

在對這些隊列中的第一個受試者和該隊列中的其余受試者進行治療之間應該有足夠的時間，用以觀察是否有任何反應和不良事件。觀察間隔的持續時間將取決于PK和PD特征以及與產品相關的不確定性水平（參考第4部分）。在觀察期結束時，應在隊列中的其他受試者服藥之前，對前哨受試者的所有可用數據進行定義明確的審查，并制定劑量停止規則，以防止發生在滿足任何停藥規則時進一步服藥的情況（參考第8.2.10部分）。

8.2.7 不同隊列和研究部分間采取的預防措施

下一個隊列的給藥時間，應發生在前一個隊列的受試者給藥結束并且PK、PD和安全性數據根據方案進行審查后，還應考慮以累積的方式審閱所有先前隊列的研究數據。隨后，可以考慮在劑量遞增決策時間點之后可能出現的新的安全性問題（例如，最低安全性數據要求設置為每個受試者給藥后48 h，但是對于嚴重不良事件則為給藥后7 d）。

盡管安全性數據不可以有延遲，但是在某些情況下，是可以缺少PD信息或減少PK數據集的。

應在需要的情況下實時、相應地調整計劃劑量。此外，審查應考慮是否需要對方案其他部分進行修改，以確保受試者持續的安全性，例如安全性監測的參數、時間安排或隨訪時間的長短。在PK、PK/PD模型提供參考價值有限的情況下，劑量遞增方案和進一步研究部分的開展須更加謹慎（例如，考慮采用更緩慢的劑量遞增過程）。一些非預期的反應可能會需要調整劑量遞增方案。

兩個隊列間的時間間隔應在方案中說明。產生的新數據時，可靈活調整比方案規定更長的審查時間，但是若要縮短劑量遞增的審查時間，則應對方案進行實質性的變更。

在進行SAD或其他部分的試驗之后（或與之重疊），開始進一步的試驗部分之前，應從先前已完成的試驗中獲取足夠的信息，以確保選定劑量/暴露量的安全性。

8.2.8 有關決策的數據審查

符合方案中預先定義的標準并支持劑量遞增或新研究部分的數據十分關鍵，應在方案中進行描述。

方案中提到的時間安排和數據應反映出IMP的不確定性、人群和干預措施等。除了這些預先設定的信息外，還應考慮對決定之前所產生的所有數據進行審查。

以下列舉了數據審查最低的標準：

應在方案中定義“可評估”的受試者，即做出決定之前完成所有計劃訪視的受試者。當考慮到并非隊列中的所有受試者都可以滿足“可評估”的定義時，方案應明確定義須要審查的最小可評估受試者數目。此數量應足以支持數據審查和可靠的決策。如果至少發生了1次給藥（IMP/安慰劑），則由于任何原因而終止的受試者也應納入數據審查的相關部分。

在給定的劑量組中，應按照方案中的計劃完成數據收集，以進行下一個劑量組。

8.2.9 終止標準

方案中應明確定義導致立即停止給藥的終止標準。標準中應進一步規定停止給藥是指最后的終點還是暫時停止。如果審查得出的結論完全在相關停止標準的預定條件之內，那么無須進行方案實質性變更，試驗也可以重新啟動。

任何提交的實質性變更均應包括建議的劑量和繼續試驗的理由，以及對方案進行任何調整的細節，包括額外的安全性監測（如適用）。

終止標準應在如下情況明確定義：

1）試驗層面停止給藥并終止試驗。

2）個體受試者在試驗任何時間停止給藥。

3）某一隊列內的終止：

①當受試者在同一隊列內交叉給藥。

②多次給藥過程中。

4）進行到試驗的下一部分。

5）需要進行劑量遞增時。

可以在上述不同的時間點分別說明不同的規則，或者在多個部分使用相同的標準。例如，停止劑量遞增的規則可能與隊列內或個體受試者的終止規則相同。綜合方案應明確概述滿足終止規則的情況的決策點和標準。

健康受試者的終止標準應包括但不局限于：

1）在1例受試者上發生“嚴重”不良反應（即發生至少可能是與IMP給藥有關的嚴重不良事件）。關于不良事件、不良反應、嚴重性及嚴重程度等定義，請參考ICH指導原則E2A：《臨床安全性數據管理：快速報告的定義和標準》。

2）在同一個隊列發生2例同一器官系統或不同器官系統的“重度”非嚴重不良反應（即至少可能是與IMP給藥有關的重度非嚴重不良事件）。

應考慮對終止標準進行持續性審查，審查內容包括盲態或非盲態下的中度非嚴重不良反應（即至少可能與IMP給藥有關的中度不良事件）、其與PD效應的關系、發生這些不良反應的受試者數、同一受試者中發生多個不良反應，以及同一類別下（機制同類和/或化學結構同類）其他IMP確定的潛在安全信號。還應該考慮基線測量值的變化，而不僅僅是基于健康受試者的正常值上限或下限。

通常劑量終止標準應包括最大臨床暴露量（Cmax或AUC，參考第7.5部分）。在審查與該標準相關的新產生的數據時，應考慮在隊列中單個受試者觀察到的最大暴露量，而不是平均的暴露量。

8.2.10 不良事件、不良反應的監測和溝通

試驗設計中應提供監測不良事件或不良反應的具體計劃。研究藥物的作用方式、非臨床毒性研究中的發現以及任何預期的反應都應確定為可能的不良反應。應培訓所有臨床人員識別和應對處理這些或其他的不良事件、不良反應。在相關情況下，應始終保證能夠快速獲得治療分配代碼。因此，在任何雙盲研究設計中，方案中都必須有明確的破盲規程以備不時之需。

方案中應適當描述潛在風險/不良反應的治療策略。這應包括何處可以提供特定解毒劑以及獲得支持急救設施和經驗豐富訓練有素的醫務人員的方式。

方案中應提供監測期設置的原理，以及研究中心內或外（如果認為合適的話）的監測性質。

在方案中非常重要的是要計劃好如何保證各研究中心、研究者、受試者和申辦方之間對嚴重不良事件（serious adverse event, SAE）、非預期嚴重不良反應（suspected unexpected serious adverse reactions, SUSARs）或嚴重的安全性相關的方案偏離進行迅速地溝通。在多中心試驗中，明確定義安全數據的傳達過程以及申辦方與所有研究中心、研究者和受試者之間快速實施糾正或預防措施的過程尤為重要。

申辦方應確保在試驗開始前準備好SUSAR的快速報告流程，包括報告給研究者、參與單位所在地方監管機構、倫理委員會和EudraVigilance系統。

當發生例如重度或嚴重不良反應等安全事件時，申辦方應至少在下次計劃給藥前盡快通知所有參與的研究中心的研究者和受試者。任何健康受試者發生的SUSAR同樣也應當及時報告給相關的參與單位所在地方監管機構，不應無故拖延。

8.3 申辦方和研究者職責

方案中應明確定義申辦方和研究者（以及任何其他專家或研究人員）在決策中的職責，還應明確緊急情況下破盲相關的人員職責。如果受試者須立即接受緊急治療，研究者也可在不通知監查員或申辦方情況下自行決定緊急破盲，并且應對此進行記錄。

方案中應明確任何決策小組的成員組成或安全審查委員會的成員組成。其他細節還應包括小組的確切職權范圍，委員會中所有成員的角色及其與申辦方的關系。應考慮包括（至少）在研究之外的獨立的專家。任何決策者或安全審查小組必須有書面聲明和結論，然后才能按照方案在規定的時間進行試驗。這包括對所審查數據進行適當質量控制檢查的記錄文件。

8.4 研究中心的設施和人員

FIH/早期CT應在適當的臨床中心中開展，并由經過培訓的研究者和醫務人員進行，他們應具有適當的早期階段試驗的培訓和經驗。培訓應包括相關的醫學專業知識和藥物臨床試驗質量管理規范的培訓。此外，他們還應該了解IMP的具體特點及其靶點和作用方式。

FIH/早期CT應在受控條件（如住院護理）下進行，在用藥期間和用藥后可按方案要求對研究受試者進行密切監督。各部門應能立即獲得設備和適當的人員，以便在緊急情況下搶救受試者（如心臟緊急情況、過敏反應、細胞因子釋放綜合征、抽搐、低血壓），并隨時提供重癥監護室和其他醫院設施。臨床研究病房和其附近的重癥監護室之間應建立關于各自在轉移和護理病人方面的程序。一個IMP的所有FIH/早期CT最好在單個研究中心進行（以便于獲得集體經驗）。如果必須在多個研究中心中開展，例如在病人的研究中往往需要多個研究中心共同篩選患者，則研究方案中應包括適當的措施，以減少使用多個研究中心可能產生的任何額外風險。

（續完）