卡泊三醇治療斑禿療效與安全性Meta分析

王貝貝 王君輝 康嘉奇 宣曉梅

河北醫科大學第一醫院皮膚科，河北石家莊，050031

斑禿(alopecia areata，AA)是一種常見的非瘢痕性、炎癥性疾病，其特征為頭皮、面部及其他有毛發的皮膚上出現邊界清晰的圓形或橢圓形脫發斑。根據毛發受累范圍可將其分為局限性斑狀斑禿(AAP)、全禿(AT)和普禿(AU)。其發病機制尚未完全清楚，近年來更傾向于AA為自身免疫性疾病。研究發現血清維生素D3水平下降、毛囊中維生素D受體(VDR)表達降低與AA有關[1-5]。因此有學者提出補充維生素D或其類似物(如卡泊三醇)可成為治療AA的新療法，它們除了鈣相關性作用以外，還具有免疫調節活性。Kim等報道一例患有AA的 7歲男孩，其VDR水平下降，局部應用卡泊三醇后毛發完全再生[6]。另一項回顧性研究顯示，外用卡泊三醇可明顯改善AA[7]。本研究通過整合國內外可獲得的相關文獻，對卡泊三醇治療AA的療效和安全性進行Meta分析，為其臨床應用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用主題詞+自由詞的檢索策略，使用中文檢索詞“斑禿、鬼剃頭”、“卡泊三醇、鈣泊三醇、達力士”等和英文檢索詞“Alopecia areata、Alopecia circumscripta”、“Calcipotriol、Calcipotriene、Daivonex” 等，檢索CBM、CNKI、VIP、Wanfang、PubMed、Emabse及Cochrane library等7個數據庫。檢索時間為各大數據庫建庫起至2021年7月30日。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型：國內外期刊公開發表的關于卡泊三醇治療AA的RCT研究，語種限定為中、英文；(2)研究對象：符合AA公認的診斷標準；(3)干預措施：實驗組AA患者單獨外用卡泊三醇或聯合藥物口服、糖皮質激素外用及窄譜中波紫外線(NB-UVB)照射治療，對照組患者采用安慰劑或使用與實驗組相同的藥物口服、糖皮質激素外用及NB-UVB照射治療；(4)結局指標：有效率、SALT評分改善情況及不良反應發生情況。排除標準：(1)非RCT研究、綜述、系統評價、評論、個案報道及動物實驗；(2)重復發表、信息不全或無法獲取全文的文獻；(3)研究設計不嚴謹，干預措施或對照措施不一致的文獻；(4)無明確結局指標的文獻。

1.3 文獻篩選 由2名有經驗的研究者獨立完成，通過閱讀文獻題目、摘要對相關文獻進行初步篩選，然后對可能納入的文獻進行全文閱讀并根據納入和排除標準選取合格文獻。篩選過程中如遇分歧，則進行討論或請第三方定奪。

1.4 質量評價 采用Cochrane風險評價工具，內容包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。在統計過程中，對質量評估進行分類：每符合上述項目中一項則得1分，5分及以上為低度偏倚風險；3～4分為中度偏倚風險；3分以下為高度偏倚風險。

1.5 數據提取 由2名研究員獨立提取并交叉核對納入研究的相關數據，如有分歧，討論解決或根據第3名研究人員的意見協商解決。數據提取主要內容為：文獻的第一作者、發表年份、研究類型、樣本量、年齡、病程、干預措施、療程、結局指標(包括有效率、SALT評分及不良反應發生情況)。

1.6 統計學方法 采用 RevMan 5.4和Stata 15.1軟件進行統計分析。連續型變量采用加權均數差(Weight Mean Difference, WMD)及其95%置信區間(CI)描述，二分類變量采用相對危險度(Relative Risk, RR)及其95%CI描述。按α=0.05的檢驗水準，認為P<0.05具有統計學意義。納入研究異質性評價采用Q檢驗，用I2來表示，當P>0.1且I2<50%時，則表示不存在異質性，采用固定效應模型進行分析；當P≤0.1或I2≥50%時，則表示存在異質性，逐一剔除各項研究進行敏感性分析，在排除方法學異質性后再選擇隨機效應模型進行Meta分析。通過漏斗圖評估發表偏倚，Begg’s Test對漏斗圖的對稱性進行檢驗，若P>0.05，意味著漏斗圖對稱，納入研究間不存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索7個數據庫，共獲得相關文獻111篇，剔除重復文獻后剩余84篇，排除非RCT、綜述、系統評價、評論和動物實驗等文獻后剩余49篇，通過閱讀摘要排除研究內容不吻合的文獻后剩余15篇，閱讀15篇文獻后，剔除不符合納入標準的文獻10篇，最終獲得5篇[8-12]，文獻檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 最終納入5篇RCT研究，共346例患者，其中柳琦[8]和El Taieb[12]等的研究由于治療分組較多，根據納入標準分別納入了2組研究。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價 采用Cochrane風險評價工具進行質量評價(圖2、圖3)，1篇文獻屬于低度偏倚風險[11]，其余4篇為中度偏倚風險[8-10，12]。

圖2 方法學質量評估示意圖 圖3 方法學質量評估各項占比圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率 有效率(%)=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。痊愈指所有脫發區長出新發或SALT評分完全改善；顯效指超過50%脫發區長出新發或SALT評分改善大于50%；好轉指超過10%脫發區長出新發；無效指無新發長出、新發生長<10%，或毛發繼續脫落。5篇RCT中共有2篇報道了痊愈、顯效及無效例數[8，11]，異質性檢驗結果為P>0.1，I2>50%，存在輕度異質性，對其進行敏感性分析，發現剔除Jaiswal等[11]的研究后，P>0.1，I2<50%，異質性消除，分析原因可能是其對照組采用的是安慰劑，而柳琦等的研究對照組采用的是口服藥物治療，故導致異質性的產生。考慮到異質性并不是很強，且納入文獻較少，故不予刪除，采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：兩組比較差異有統計學意義(RR=1.65，95%CI1.02～2.66，P=0.04)，表明實驗組的療效明顯優于對照組，見圖4。通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚，見圖5。對漏斗圖進行對稱性檢驗，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究間不存在發表偏倚。

圖4 卡泊三醇組與對照組有效率比較森林圖

圖5 卡泊三醇組與對照組有效率比較漏斗圖

2.4.2 SALT評分改善情況 4篇RCT報道了治療前后SALT評分變化[9-12]，異質性檢驗結果P<0.1，I2>50%，對其進行敏感性分析發現對異質性影響較大的仍為Jaiswal等[11]的研究，故將其剔除后重新檢驗，結果P>0.1，I2<50%，故采用固定效應模型進行合并分析。兩組比較有統計學差異(MD=-1.20，95%CI-1.62～-0.78，P<0.05)，表明與對照組相比，實驗組可明顯降低AA患者的SALT評分。見圖6。通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚，見圖7。對漏斗圖進行對稱性檢驗，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究不存在發表偏倚。

圖6 卡泊三醇組與對照組SALT評分改善情況比較森林圖

圖7 卡泊三醇組與對照組SALT評分改善情況比較漏斗圖

2.4.3 不良反應 5篇RCT中有4篇報道了不良反應發生情況[8-11]，異質性檢驗結果為P>0.1，I2<50%，無統計學異質性，故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示：兩組比較差異有統計學意義(RR=2.85，95%CI1.07～7.63，P=0.04)，表明實驗組不良反應發生率高于對照組，為對照組的2.85倍，見圖8。通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發表偏倚，見圖9。對漏斗圖進行對稱性檢驗，Begg’s Test的P>0.05，意味本次分析的研究間不存在發表偏倚。

圖8 卡泊三醇組與對照組不良反應發生率對比森林圖

圖9 卡泊三醇組與對照組不良反應發生率對比漏斗圖

3 討論

AA是一種以毛囊為靶器官，T淋巴細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病[13,14]，發病率約0.1%～0.2%，終身風險1.7%[15]。AA在任何年齡均可發病，20～40歲患者多見，無性別、種族差異[16,17]。AA的治療目的是減輕炎癥反應和刺激毛發再生，具體治療方案取決于患者的年齡、疾病嚴重程度以及持續時間。病灶內或外用皮質類固醇和米諾地爾是常用的方法，全身類固醇、局部致敏劑、富血小板血漿和免疫抑制劑也可被用作替代療法[18]，但目前還沒有一種方法可以治愈或預防本病，因此仍需要新的療法。

維生素D3是通過UVB光效應(290～315 nm)在表皮角質形成細胞中合成的[19]，在毛囊生物學中發揮重要作用。VDR在角質形成細胞和毛囊中廣泛表達。維生素D的活性形式為1，25-(OH)D，它與靶細胞核上的特定的VDR結合，介導其生物學效應。目前認為，維生素D缺乏是AA的發病因素之一[20,21]，且VDR表達降低與毛囊的生長受損和表皮分化減少有關[22]。因此補充維生素D被推薦作為AA的一種新的治療方法。卡泊三醇是一種維生素D類似物，是一種有效的免疫調節分子，其誘導AA毛發再生的機制是通過調節B細胞、T細胞、樹突狀細胞的分化和Toll樣受體的表達來實現的[23]，主要是抑制單核細胞向樹突狀細胞轉化、促進T細胞反應向Th2顯性轉移以及抑制B細胞產生自身抗體等[6]。另一可能的機制為局部應用維生素D可能對AA患者恢復毛發正常生長周期發揮作用。Xie等[22]報道，VDR在次級毛囊發育的關鍵階段是必需的，VDR缺乏而非維生素D缺乏的情況下發生脫發的原因尚不清楚；然而，有人認為VDR具有配體獨立的作用，這對毛囊周期至關重要。維生素D衍生物的生物學作用包括調節表皮細胞增殖、分化和調節細胞因子的產生[24]。這些效應或許可以解釋維生素D衍生物治療AA的功效。

本文對國內外已發表的卡泊三醇治療AA的文獻進行Meta分析，結果顯示：卡泊三醇組的有效率為對照組的1.65倍，可明顯降低AA患者的SALT評分，差異均有統計學意義。在安全性方面，卡泊三醇組的不良反應發生率為對照組的2.85倍。由此可知，局部應用卡泊三醇治療AA確有一定療效，但其引起的不良反應仍需重視。此次研究中卡泊三醇組引起的不良反應主要有局部燒灼感、紅斑、瘙癢、皮炎、毛囊炎、局部皮膚萎縮及色素沉著等，大多可以耐受，無全身不良反應。關于復發情況，此次研究所納入的文獻并未提及，Narang[5]和?erman[7]等的研究分別報道了4例和3例患者在停藥后出現復發。

本研究存在以下不足：(1)納入的文獻數量太少，質量中等，樣本量偏小；(2)各研究間的納入、排除標準和治療措施不盡相同，存在一定的臨床異質性，可能會對結果造成一定的影響；(3)限定語種為“中、英文”，可能存在語言偏倚；(4)未進行較長時間的隨訪，無法對遠期效果做出確定的評價。因此，未來還需要更多高質量、大樣本、多中心的臨床試驗進一步驗證本研究結論。盡管本研究有局限性，但仍可為臨床上外用卡泊三醇治療斑禿提供一定的參考依據。