白癜風伴矮小、耳聾、視力下降一例

閃 瑩 常曉彤 左亞剛

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科 協和醫學轉化中心，國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心，北京，100730；2河北北方學院，張家口，075000

臨床資料患者，男，6歲。因右上臂白斑1年來我科就診。患者1年前無明顯誘因右上臂出現多處淡白色斑片，逐漸變白，相互融合，邊界較為模糊，外院行伍德燈檢查陰性。為求進一步治療于2020年9月來我科就診。患者平日厭食，精神睡眠可。身高、體重均低于同齡人。

既往史：患者自幼體弱，身材矮小。為35周+5順產，出生身長46 cm，體重2400 g，出生后5天出現黃疸，混合喂養，存在喂養困難，出牙、走路、說話均晚于同齡人。1歲時發現發育指標延遲，4歲時出現聽力減退，查體發現雙側外耳道耵聹，取出后可見鼓膜完整。確診為感音神經性耳聾，現佩戴助聽器。5歲時確診為矮小，現服用左旋多巴片每日0.125 g。

體格檢查：患者身材矮小，身高98 cm(<-3 SD)，體重13.5 kg(<-3SD)，耳位低，藍鞏膜(圖1)，雙乳期，陰毛期，睪丸觸及不良。皮膚科檢查：右上臂多片硬幣至甲蓋大小的色素脫失斑，邊界清楚，伍德燈示右臂多片色素脫失斑呈亮白色熒光，反差明顯，呈陽性(圖2、3)。

圖1 鞏膜藍染 圖2 右上臂可見片狀色素脫失斑 圖3 Wood德燈下右上臂片狀色素脫失斑

實驗室及輔助檢查：血常規、尿常規、肝腎功能、甲狀腺功能未見明顯異常；血總皮質醇 6.5 g/dL(4.0～22.3), 促腎上腺皮質激素19.6 pg/mL(0～46.0 pg/mL)；胰島素樣生長因子1(IGF1)33 ng/mL(50～286 ng/mL)；聽力測試顯示：雙側下降型曲線，高頻聽力神經性下降(50～60分貝)，聲阻抗為雙側A型；全外顯子檢測：PTPRQ c.1811 T>C(圖4)，c.1973 T>C(圖5)，其余未見突變；陰囊彩色多普勒示：左右睪丸均為1.9 cm×1.3 cm×0.9 cm，大小正常，左右睪頭 0.4 cm×0.4 cm；左旋多巴興奮試驗提示生長激素缺乏(表1)；手部X光片示：骨齡相當于3歲。右眼視力0.8，左眼視力0.7+。雙眼瞼、結膜無充血、血腫，角膜透明，前方軸深正常，房水清澈，紅膜紋理清澈，瞳孔圓對光反射靈敏。晶狀體透明，眼底未見異常，眼壓未見異常。毛發生長未見異常。

4a：患者；4b：父親；4c：母親

5a：患者；5b：父親；5c：母親

表1 左旋多巴興奮實驗

診斷：白癜風(節段型)伴矮小、感音神經性耳聾、視力下降(不排除近視)。給予外用糠酸莫米松乳膏每日1次、0.03%他克莫司軟膏每日2次。2020年10月13日復診發現右上臂白斑未見明顯改善，右面部出現一片指肚大淡白色斑片，Wood陽性。

討論本例患者右上臂出現多處淡白色斑片，右面部出現一片指肚大淡白色斑片，均發生于身體右半邊，沿神經節段性分布，伍德燈呈陽性，診斷為節段型白癜風。白癜風是由于自身免疫功能紊亂或神經末梢釋放某些遞質破壞或攻擊了黑素細胞導致的皮膚色素脫失性疾病，其確切發病機制尚不清楚。臨床上分為：非節段型、節段型、混合型和未定類型[1]。皮損表現為圓形、橢圓形或不規則形邊界清晰的白色斑片，可伴同區域毛發變白，可發生于任何部位，無自覺癥狀。人體黑素細胞不僅存在于人體皮膚，還存在于眼睛、耳朵、神經以及心臟等，并在各部位發揮相應作用。比如，耳內黑素細胞可防止聽神經上皮受到環境損害，眼內黑素細胞在視網膜色素上皮中參與細胞轉化，腦內黑素細胞在軟腦膜樹突細胞中起關鍵作用等。當這些系統的黑素細胞受到攻擊時，則可出現視力下降、聽力下降等癥狀[2]。所以白癜風可合并視力、聽力以及內臟疾病形成罕見的綜合癥。如原田小柳綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome VKH)又稱眼-腦-耳-皮綜合征，主要影響眼、耳、皮膚、腦膜和頭發等色素結構。表現為白癜風、聽力下降、視力下降，并常伴脫發，頭痛等癥狀[3]；臨床表現分3期：腦膜炎期、眼病期和恢復期。該患者缺乏此表現。 Alezzandrini綜合癥為單側面頰白癜風合并同側視力、聽力受損[4]，實際上是VKH的異型。但VKH一般不出現矮小癥狀。這兩種疾病表現均與本病不同。目前為止，未見關于兩種疾病致病基因的報道。

本例患者由于垂體分泌生長激素不足或生物效應不足引起的生長發育障礙，診斷為矮小。矮小合并聽力、視力受損的案例也有報道。Kabuki綜合征可表現為矮小合并耳聾、視力下降，以及自身免疫性疾病。但此類疾病的診斷標準必須包括特殊面容、骨骼異常、皮紋異常、輕至中度智力障礙，本例患者不存在以上癥狀，可以排除[5]。Susac綜合征又稱視網膜耳蝸腦血管病變綜合征，是一類原因不明的累及大腦視網膜小動脈和耳蝸的微血管病變，呈自限性，也可表現為耳聾合并視力下降，但此類患者會出現腦病癥狀，一般無矮小表現，與本例患者表現不同，可以排除[6]。

本例患者表現為節段型白癜風、矮小、視力下降、聽力下降，同時伴有厭食乏力等癥狀。患者及其父母做了全外顯子基因測序。其父親在Chr12:80900381染色體位點上，PTPRQ 基因編碼區第1973 位核苷酸由 T 變為 C，變異類型為雜合，其余外顯子未見異常。其母親在Chr12:80899857染色體位點上，PTPRQ 基因編碼區第 1811 位核苷酸由 T 變為 C，變異類型為雜合，其余外顯子未見異常。患者全外顯子基因測序發現PTPRQ基因編碼區中存在兩個變異位點，變異c.1811T>C, p.604T(PTRRQ基因編碼區中第1811位核苷酸由T變為C)和變異c.1973T>C, p.V658A(PTPRQ基因編碼區中第1973位核苷酸由T變為C)。其中變異c.1811T>C在人群中較為罕見，屬于低頻變異，來源其母親，該致病位點尚未見文獻報道。而變異c.1973T>C屬于多態性位點，其致病性已有報道[7]，兩種變異均為有害變異，可能影響蛋白質的正常生理功能。據Ozi?bo等[8]報道PTPRQ基因編碼酪氨酸磷酸酶受體Q，對耳蝸毛細胞的正常成熟和功能發揮至關重要的作用。毛細胞是聽覺系統中最基本的聲音受體，可以幫助聲音從機械信號轉導為電信號。其突變可導致毛細胞中靜纖毛的缺陷，從而導致非綜合征性感音神經性聽力損失。PTPRQ突變可導致聽力受損，如c.1285C>T、c.1491T>A c1369A>G、c.166C>G、c4046T>C、 c.1261C>T、 c3125A>G、c.5981A>G、c.16_17insT和c.2714delA突變均可導致聽力下降[7]。除此之外，與本文相似的c.4472C>T 和c.1973T>C的雜合子突變導致聽力受損的案例也被報道[7]，雖然c.1973T>C位點突變在正常人群中略高，并沒有發現其與矮小、視力下降以及白癜風有關，但是兩個雜合子突變均處于一個結構域中，故不能排除雜合子致病的可能。這些PTPRQ上不同位點的突變均導致了不同程度的聽力損失，若要更好地了解該基因，需要進行更精確的機制研究。查閱Pubmed文獻，至今未發現白癜風、矮小、感應神經性耳聾以及視力下降相繼發生的報道。患者先后出現四種臨床表現是巧合，還是某一種特殊疾病尚需進一步研究。