CBCT引導的計劃決策系統在膀胱癌治療中的應用研究

商海焦博士

摘要：目的：膀胱癌放射治療過程中，膀胱部分充盈而導致膀胱體積不可預測的變化，初始定位的計劃可能無法滿足患者臨床治療最佳需求。本研究設計一套計劃決策系統，以患者每日治療前采集的CBCT圖像為輸入，探索該決策系統在膀胱癌治療中的應用價值。材料、方法：計劃決策系統采用Python語言編程完成，包含三個部分的內容：（1）多計劃的自動化設計;（2）多計劃在虛擬CT圖像的劑量計算;（3）基于評分系統對多計劃的選擇。任意選擇一例膀胱癌患者，先根據患者膀胱充盈度程度不同，先后分別三次CT定位圖像掃描。把三次CT定位圖像導入治療計劃系統RayStation中，由臨床醫生在3幅CT上分別勾畫靶區和危及器官。啟動計劃決策系統，根據膀胱體積，可自動得到3個計劃：P1： Bladder Large、P2： Bladder Medium和P3： Bladder Small，每個計劃處方劑量為5500cGy覆蓋至少95%的靶區體積。任選一次該患者的治療前的CBCT治療影像，導入RayStation治療計劃系統中，并創建虛擬CT圖像。分別把計劃P1，P2和P3復制到虛擬CT圖像中進行劑量計算，得到3個評估劑量。采用基于15項劑量體積的評分系統對3個評估劑量打分，進而選擇出適合患者當日治療的計劃方案。結果：不同膀胱充盈度計劃P1，P2和P3對應的評估劑量，在15項劑量體積評估目標中，計劃P2有13項滿足，P3有12項滿足，計劃P1有10項滿足，對應的評分分別為92.5分，82.5分和70分。因此，基于當日治療CBCT影像，計劃P2為最適合患者的治療實施方案。結論：基于CBCT引導的決策系統可以成功的挑選出適合膀胱癌患者治療當天的計劃方案，具有重要的臨床價值。

關鍵詞：膀胱癌;計劃決策系統;放射治療;自適應治療

Objective：

The unpredictable variations in bladder volume due to intra-fractional filling during treatment have been evidently documented in bladder radiotherapy. Thus， the initial plan might not be the optimal for the whole course of bladder radiotherapy. This study developed a planning decision system， as the daily position images feeding and to investigate itself valuable in the treatment of bladder cancer.

Materials and Methods：

The plan decision system was written by Python programming language， which are constitute of three parts： （1） multiple auto planning simultaneously; （2） dose calculation in the virtual CT image; （3） plan selection based on score system. ?In clinical application， first of all， setup images were lining up to scan three times respectively according to bladder filling status. All the images were imported into the RayStation treatment planning system simultaneously. Physician expert delineated the target and the organ at risk on all three CT images， then three plans were created automatically： P1： Bladder Small， P2： Bladder Medium and P3： Bladder Large. Above 95% PTV volume of prescription dose 5500cGy. Pre-treatment， CBCT images were collected and then import to the treatment planning system， convert to the virtual CT images using the available algorithms in Raystation. Plan of P1， P2 and P3 were re-calculated based on virtual CT images， respectively. Planning score system based on fifteen dose volume histogram metrics was used to evaluate each of the three doses， and the physician chose the plan with the highest score to deliver the remaining treatment of the patient.

Results：

Among the 15 total clinical goal metrics， 13 of plan P2， 12 of P1 and 10 of plan P3 were satisfied， which obtain 92.5， 80 and 70 score point of corresponding to plan P2， P1 and P3 respectively. Therefore， P2 plan is the most appropriate plan of day for the patient.

Conclusion：

Our developed CBCT-based plan decision system can select the suitable plan of day in the treatment of bladder patients， which has important clinical value.

Key words：bladder cancer， plan decision system， radiotherapy， adaptive plan

引言

膀胱癌是泌尿系統常見腫瘤之一，根據美國腫瘤協會發布的 2018 年全球腫瘤狀況報告，膀胱癌發病率和病死率逐年上升，位列全球最常見腫瘤的第 10 位，其中男性的發病率和病死率約為女性的 4 倍[1]。放射治療是保留膀胱的一種有效方法，研究表明，膀胱癌5年控制率可達56%[2，3]，成為一種可治愈局限性膀胱癌的方法。然而，膀胱周圍被多種運動性的器官包繞，例如，膀胱，直腸等，這些器官在治療內或治療間的無規則運動會牽引著膀胱的變化，可能導致腫瘤照射期間脫靶，從而影響治療的效果。臨床實際操作中，經常給予膀胱靶區一定的外放距離[4，5]。隨著定位復位技術提高，外放的方法會導致危膀胱周圍器官區域受到過多的照射，產生嚴重的副反應。

患者治療過程中，依據患者治療劑量的反饋，調整治療計劃，稱為自適應治療方式。許多研究結果表明，自適應治療在給予腫瘤足量的照射同時，可以最大程度的降低周圍危及器官的照射劑量，因而，自適應治療是解決膀胱癌放射治療的一種有效方法[6，7，8]。自適應治療主要有兩種實現方式：（1）重新掃描CT圖像，把已治療的劑量映射到CT圖像中，參考已治療劑量，調整后續計劃的劑量分布，使得患者總劑量分布符合臨床要求;（2）預先設計多個計劃，根據患者治療的狀態選擇一個合適的計劃進行治療。例如，在膀胱癌的治療中，膀胱體積每天都會有較大變化，以膀胱體積為特征變量，從計劃數據庫中搜尋最佳匹配當天治療的計劃。兩種自適應治療方式都存在計劃效率慢，基于CBCT劑量計算精度差，計劃比較耗時問題。為了解決膀胱癌自適應治療中上述問題。本研究開發一套計劃決策系統，用自動多計劃方式解決計劃效率慢，用CBCT圖像生成虛擬CT圖像提高劑量劑量的精度，用計劃評分系統提高計劃比較的效率。

材料、方法

1.患者影像資料

任意選取一例已經治療的膀胱患者進行回顧性分析，年齡74歲。患者采用仰臥位，雙手上舉，采用體膜進行固定。為了考慮膀胱充盈度對靶區位置的影響，要求患者CT掃描前一個小時內不建議飲水，使用西門子大孔徑 CT 進行定位掃描，掃描范圍從腰 5 椎體上緣到恥骨聯合下緣，掃描層厚3 mm。間隔半個小時，使用相同的掃描條件和范圍，再次對該患者行CT掃描，以此類推，共計3次CT定位圖像重復掃描。

三次CT定位圖像分別導入RayStation計劃系統（瑞典，RaySearchLabs， 11B版本），由專業的醫生完成臨床靶區的勾畫，臨床靶區（包括整個膀胱及其包膜，計劃靶區為臨床靶區在頭腳、左右及身體前方外放 0.5 cm，后方外放 0.3cm 生成。危及器官包括膀胱、直腸、兩側股骨頭，處方劑量為 55 Gy/20 次。患者每周治療五次，治療前采集患者CBCT圖像核對患者治療位置。

2.決策系統設計

采用Python的編程語言設計決策系統，該系統主要由三個部分組成：自動多計劃，基于復位影像的計劃再計算和基于評分系統的計劃選擇。

2.1自動多計劃設計

膀胱癌的多自動計劃是采用腳本實現的，主要包括以下幾個環節：a. 輔助器官勾畫及確認; b.添加調強計劃、射野、調用目標函數模板，計劃優化及最終劑量計算;c 計劃臨床目標檢測及計劃微調三個方面的步驟。首先，針對靶區設置2個環結構，通過限制環結構的劑量，使得劑量曲線緩慢降低，達到劑量線適形腫瘤的效果。然后，通過定義Create_photon_plan（patient， case， examination） 創建光子計劃， 其中，對象examination代表計劃設計時依賴的CT影像。分別使用with CompositeAction（…） 語句調用機器模型、添加處方、添加射野以及臨床評價目標。執行語句“PlanOptimizations.RunOptimization（…）”可使計劃按照預先設置的優化條件和參數進行迭代優化。最后，核對計劃結果與臨床目標要求的差異，通過控制靶區冷點或者危及器官熱點的方式，提高計劃質量。程序示意圖如圖1所示：

2.2基于CBCT圖像的劑量計算

患者治療前，采集CBCT圖像獲取患者實時體位信息，通過CBCT圖像和計劃CT圖像的配準，調整患者治療位置，進而執行治療。然而，患者治療的復位調整沒有涵蓋患者體內器官的形變，需要計算治療計劃在CBCT圖像的劑量沉積。基于CBCT圖像的劑量主要存在以下兩個方面問題：1. CBCT圖像質量不清晰，HU值到電子密度的刻度曲線不準確;2. CBCT圖像的掃描范圍較小。針對這兩個方面的問題，該研究采用CBCT圖像創建虛擬CT的方法：首先，建立CBCT圖像的HU值和對應CT圖像HU值的對應關系;然后，修正CBCT圖像中低HU值區域，得到校準CBCT圖像;最后，創建CT和CBCT圖像的形變配準，利用CBCT圖像的信息，得到形變后的CT圖像，再混和校準CBCT圖像得到虛擬CT圖像。示意圖如圖2所示：

2.3評分系統

基于TPS的腳本，設計針對膀胱患者的計劃評分系統，該系統以靶區和危及器官的劑量體積指標為評分點，分值越高，計劃質量越高。評分系統根據國際指南規定的膀胱癌計劃評價體系， 定義膀胱癌計劃靶區腫瘤覆蓋率[D95%、D98%、D2%]三個評價指標，危及器官包括左側肱骨頭[D50%]，右側肱骨頭[D50%]，節腸[D73cc、D91cc、D104cc、D139cc]，直腸[D15%、D25%、D30%、D50%、D60% 、D80% ]共計12個評價指標，每個指標的評分內容如表1所示：

如表所示，針對每一個臨床評估目標有響應的基本值和理想值，并賦予他們一個分數。本研究中，基本值和理想值設計的目的是為了區分不同計劃滿足臨床目標的情況，參考臨床醫生評價計劃的經驗。分數的設定有利于把臨床目標數據化顯示，以便更快速的帥選計劃的優劣。采用數學公式（1～3），分別計算計劃總分，靶區分以及危及器官的分數，進而評估計劃的質量。

3.結果

3.1自動計劃劑量分布

基于不同膀胱體積的三次CT影像數據，執行計劃決策系統，可以自動得到三個治療計劃，劑量分布和DVH分布，如圖3所示。由圖3可以看出，在靶區覆蓋方面，三個計劃均能滿足處方劑量要求，DVH曲線一致性較高。在危及器官方面，計劃P1中結腸照射劑量明顯高于計劃P2和P3，計劃P3中直腸的照射劑量明顯低于計劃P1和P2，其余危及器官照射劑量差異不明顯。

3.2虛擬CT圖像

患者治療時采集的CBCT圖像分辨率較低，圖像經過處理后得到虛擬的CT影像，如圖4所示。由圖4所示，與CBCT圖像比較，虛擬CT圖像的空間分辨率提高，可以清晰的顯示膀胱及直腸的邊界。

計劃P1，P2和P3分別基于虛擬CT進行劑量計算，軸狀位劑量分布圖如圖5所示。由圖5可以得到，計劃P1完全覆蓋靶區，但4000等劑量線已觸及直腸，計劃P3沒有覆蓋靶區，但對危及器官保護較好，計劃P2在靶區和危及器官方面做了折中。

3.3多計劃選擇

以15個臨床處方目標作為判別標準，比較計劃P1，P2和P3在分次治療影像的評估劑量，如圖6所示。

由圖6所示，針對每一臨床目標，計劃P1，P2和P3的評估劑量都有相對應的計算值以及評估分數。例如，膀胱充盈狀態計劃P3在靶區覆蓋優勢明顯，很好的滿足臨床的處方要求，得分也較高，然而危及器官結腸照射劑量較大。

4.討論

在膀胱癌自適應的放射治療過程中，本研究開發了一套計劃決策系統，基于患者治療前采集的CBCT影像，該決策系統可以成功的選擇適合患者當天治療的計劃。與常規的自適應方式比較，該方法無需患者治療期間重復CT圖像定位，重復計劃等步驟，提高了治療效率。臨床研究表明，膀胱癌患者整個治療過程中，使用治療前的CBCT治療影像作為參考，有9.8%的概率會采用膀胱充盈度降低的計劃，49.2%概率采用膀胱充盈度中度的計劃，39.5%的概率采用膀胱充盈度較高的計劃[9]。由于CBCT圖像空間分辨率較差，圖像的HU值的失真可能會影像計劃的選擇，從而降低計劃選擇的精準度。本研究把治療前的CBCT圖像轉化為虛擬CT圖像，以虛擬的CT圖像為參考，提高了劑量計算的精度，進而提高計劃的選擇可靠性。

目前，諸多自動計劃方面的研究報道[10，11，12]：例如，飛利浦計劃系統Auto Plan模塊將物理師的人工計劃流程改編為自動化腳本，以模擬人工計劃的行為;瓦里安計劃系統 RapidPlan模板采用機器學習算法，訓練患者輪廓的幾何結構，與劑量分布的模型，通過在線調用模型實現快速計劃;瑞速的計劃系統Deep Plan采用U-net深度學習網絡提取CT圖像集中與劑量相關的微觀特征（灰度、梯度信息等），利用微觀特征建立預測模型，實現自動計劃的目的。鮮有基于多CT圖像多自動計劃的報道，本研究中采用腳本的方法實現了多CT圖像的多自動計劃過程。自動計劃時，選擇典型的膀胱癌照射野、優化目標函數及評估目標作為模板，優化過程中，通過優化中間結果與評估目標的差異來調整計劃的優化方向，最終達到臨床目標。計劃過程中，通過個性化控制靶區內冷點及危及器官的熱點，使得同一套優化目標函數適配在各個CT圖像中。圖3的計劃結果表明，該自動計劃方法得到多計劃同時滿足臨床靶區的處方及危及器官的臨床要求。

諸多研究表明，把CBCT圖像轉換為虛擬CT圖像可以提高劑量計算的精度。Liang 等人[13]采用循環對抗網絡（Cycle GAN）把CBCT圖像轉化為虛擬的CT圖像，計劃執行通過率得到大幅度的提高。Landry等人[14]采用形變配方法把CBCT轉換為偽CT圖像應用于頭頸部質子計劃中，與在實際CT圖像中劑量計算比較，劑量差減小。Zhang 等人[15]利用150例盆腔患者，采用2.5維像素級別的生成對抗網絡，把CBCT圖像轉換為虛擬的CT圖像，結果顯示去除了CBCT圖像偽影，軟組織顯示更清晰，同時在光子計劃中劑量計算更精確。本研究中，采用商業治療計劃系統內置的算法把CBCT圖像轉換為虛擬CT圖像，去除了CBCT偽影和低密度區，軟組織顯示更清晰，如圖4所示。因此，基于虛擬CT圖像得到的劑量計算精度得以提高，該劑量分布更真實的反應出患者治療當天的劑量真實值，如圖5所示。

客觀，快速的評估劑量的劑量分布一直是研究的熱點：Shang等人[16]在質子和Tomo計劃劑量學比較中引入了計劃評分系統，快速的判斷出質子計劃的劑量學分布較優。Tania等人[17]提出的計劃復雜性評分系統用于總結治療技術之間和治療技術內的差異，為建立共享的計劃數據庫提供了方案。Anna 等人[18]開發了定量評分系統用于多種部位患者的調強計劃質量的比較，用于提高患者治療的效果。本研究所使用的計劃評分系統公式仍沿用之前版本，為更好的適用于膀胱癌患者，在劑量體積評價指標方面做了更改。圖6所示結果明確顯示了靶區及危及器官的劑量體積分布指標以及對應的評分，成功的挑選到用于當天治療的備選計劃方案。

本文不足之處在于，由于樣本數據的缺乏，本研究的計劃決策系統未能在某個患者全部治療次數中應用或者應用于更多的膀胱癌患者，進而通過該決策系統總結更多的臨床數據。本研究著眼于決策系統技術的開發并成功的應用于某個患者的任意一個分次中，具有普遍性。在下一步研究中，和更多的臨床中心合作，通過該決策系統的使用提高患者治療的效率，減輕患者放射治療后的副反應。

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姓名 ：商海焦性別 ：男出生年月：1984.08.12籍貫（精確到市）：山東省濟寧市學歷：博士研究生職稱：無研究方向：腫瘤放射治療單位：瑞速（上海）醫療科技有限責任公司

單位郵編 ：201120