代謝組學在腫瘤診斷中的研究進展

高敏 馮怡

摘要：因早期缺乏特殊的臨床表現，大部分腫瘤被發現時已屬中晚期，喪失了最佳治療機會，導致腫瘤患者生存率大大降低。代謝組學是近年來興起的一種有別于蛋白組學、基因組學等傳統組學的系統的研究方法，它能從機體的代謝途徑尋找有差異的標志物，有助于腫瘤的早期發現，實現腫瘤的無創傷診斷。本文就代謝組學在腫瘤診斷方面的研究進行綜述。

關鍵詞：代謝組學;腫瘤診斷;腫瘤標志物

世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示，2020年全球新發癌癥病例1929萬，病死率996萬，其中我國癌癥新發病例為457萬;病死例為300萬，為全球第1。但目前腫瘤的診斷仍然依賴于組織病理活檢，但病理組織的取材因其有創性的特點及侵入性操作相關風險受到極大的限制，因此，尋找高效、簡單、方便的腫瘤診斷手段成為一件十分重要的事情。代謝組學作為近些年來興起的一種技術，可以有效的檢測內源性代謝產物的變化，從而尋找其與病理生理的變化，。本文就代謝組學在腫瘤診斷方面的最新研究進展進行綜述。

一、代謝組學概述

1.代謝組學的概念

代謝組學（metabolomics）是上個世紀末興起的一種有別于基因組學和蛋白組學的一門新興學科，它主要是通過檢測生物樣品中所有小分子代謝物（一般分子量小于1000K Da）的變化，對它們進行定性檢測和定量分析，以全面揭示不同生物系統在某些病理生理狀態中發生了什么。代謝組學主要包括非靶向代謝組學和靶向代謝組學。非靶向代謝組學主要是通過檢測整個代謝譜，從中找出有明確差異的代謝物，以明確某種病理生理狀態的相關代謝特征[2];靶向代謝組學就是從非靶向代謝組學中差異顯著的代謝物中挑選自己感興趣的方向，進行定量分析，從中找出某些內在聯系[3]。

2.代謝組學的檢測技術及分析方法

目前代謝組學的檢測技術主要有兩個方面，一個是核磁共振譜（NMR ）和質譜（MS）。而質譜技術包括：液相色譜質譜聯用技術（LM-MS）及氣相色譜質譜聯用技術（GM-MS）。

NMR主要是核內質子在磁場中磁偶自旋或共振頻率的不同來檢測代謝產物，其優點是具有較強的定性、定量能力，有很好的的客觀性可重復性，比較適合組織代謝產物的研究[4];其缺點是靈敏度較MS低，容易受雜質干擾[5]。MS是根據帶點離子的質荷比來確認樣品分子的成分，與NMR相比，其具有靈敏度高，所需樣本少的優點，但其需要預處理，且容易受檢測設備的干擾[6]。

二、代謝組學在肺癌診斷中的研究進展

肺癌作為目前病死率排名第一的癌癥，早期因咳嗽、咳痰等癥狀不易引起人們的重視，等發現時已屬中晚期，失去最佳手術及治療機會，導致患者生存期明顯下降。目前肺癌的早期診斷除傳統的腫瘤標志物，以胸部CT最為常用，診斷手段較為單一。

于莉通過LC-MS/MS技術研究分析了23名男性肺癌患者及14名女性肺癌患者，通過運用多變量偏最小二乘法的方法分析后發現，與對照組相比有五種代謝標志物存在明顯差異：谷氨酰胺，次黃嘌呤，嘌呤、磷脂和肉堿，有助于早期診斷小細胞肺癌[8]。通過運用NMR技術檢測了肺癌與正常患者血清中的代謝產物，也發現了5種差異表達的代謝物：丙氨酸、谷氨酸鹽、丙三醇、蘇氨酸以及異亮氨基酸，也可以作為原發性肺癌的潛在標志物[9]。莫靚等收集了不同分期的肺腺癌病人，基于代謝組學的技術平臺，通過與健康人血液進行對比，發現丙酮酸、丙氨酸、NAC1、乳酸、GPC和甘氨酸顯著上升，而葡萄糖、谷氨酰胺、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙酮、乙酰乙酸和蘇氨酸則顯著下降。

三、代謝組學在肝癌中的研究進展

目前我國肝癌的最主要的病因還是乙型病毒性肝炎，而且患病因素復雜多樣，各個地區均有不同。目前肝癌中最常用的腫瘤標志物還是甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），但甲胎蛋白在其它腫瘤疾患中也可出現升高的情況，缺乏特異性。

Di等應用代謝組學的方法分析了63例肝細胞性肝癌患者及65例肝硬化對照患者的血清，結果提示纈氨酸、異亮氨酸、谷氨酸等11個代謝物產物差異表達，并具有早期診斷價值，其中纈氨酸、異亮氨酸等支鏈氨基酸升高，谷氨酸則在下降[13]。Zhang等對肝細胞性肝癌患者的組織間液進行代謝組學分析，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白和血小板反應蛋白2在肝細胞性肝癌患者中過表達，進一步的研究發現，這兩種蛋白在肝細胞性肝癌患者血清中的表達水平明顯高于健康組，并且在敏感度方面優于傳統肝癌標志物甲胎蛋白[14]，可以作為較好的診斷標志物，可用于肝癌的早期診斷。

三、小結與展望

隨著人們生活水平的提高，惡性腫瘤成為制約人們美好生活的一大頑疾之一。深究其原因，還是與缺乏有效的早期診斷標志物有關。絕大多數的惡性腫瘤如果能夠早發現、早診斷、早治療，其治療效果及遠期預后也會較好。現在較為普遍的篩查方式有影像學檢查及血清腫瘤標志物。影像學檢查因有輻射被部分患者拒絕;血清相關的腫瘤標志物敏感性又不高;腫瘤診斷的金標準病例診斷也因取材原因，不被患者接受。而目前隨著相關設備的完善及檢測技術的提高，代謝組學在腫瘤診斷方面的優勢被不斷凸顯出來，其取材簡單、特異性好、靈敏度高，并且對患者的預后也具有一定的參考價值，可以成為發現新的潛在腫瘤標志物的重要技術手段。

參考文獻：

[1]劉玉峰， 范笑熒， 楊宏天，等. 代謝組學在疾病診斷方面的研究進展[J].遼寧大學學報（自然科學版），2020，47（02）：149-155.

[2]于莉. 基于新一代代謝組學技術的小細胞肺癌代謝特征和早期診斷的研究 [D]. 中國醫科大學，2018.

[3]田舍， 江建新， 張浩， 等. 原發性肺癌患者血清的代謝組學初步研究[J]. 貴州醫科大學學報，2016，41（8）： 915-918.

[4]莫靚， 韋兵， 梁任技， 等. 不同病理分期肺腺癌患者血清代謝組學研究[J]. 基因組學與應用生物學，2020，39（02）：830-836.

[5] 韓駿. 代謝組學在肝細胞癌中的診斷與預后價值研究[D]. 中國人民解放軍海軍軍醫大學，2019.

[6] 胡雪芳， 王彥， 賈孟琪， 等. 基于1H-NMR技術的肝癌尿液樣品代謝組學研究[J]. 現代生物醫學進展，2018，18（24）：4647-4651.