微波消融與保留乳頭乳暈復合體改良根治術治療早期乳腺癌的對比：傾向性評分匹配分析

羅艷春，戴宇晴，竇健萍，劉思思，韓治宇，于曉玲，劉方義，張 晶，程志剛，梁 萍，于 杰

中國人民解放軍總醫院第一醫學中心介入超聲科，北京100853

乳腺癌是全球女性發病率最高、死亡率第2的癌癥［1］。過去40年內，乳腺癌的外科治療從最初的乳腺癌根治術不斷趨于微創，主要包括保留乳頭乳暈復合體改良根治術（NSM）和保乳手術。這在不犧牲治療效果的前提下，能夠為早期乳腺癌患者帶來較小的創傷并提高了美容滿意度［2-4］。乳腺癌的NSM目前已成為公認的保乳手術方法。近年來，隨著微創技術的發展，臨床對乳腺手術侵入性更小的需求衍生了影像引導下經皮消融治療乳腺癌的研究［5］。與傳統手術相比，乳腺癌消融治療住院時間短，美容效果好，尤其適合無法耐受外科手術的老年共病患者。

在射頻消融、冷凍消融、激光消融、高強度聚焦超聲和微波消融（MWA）等各種消融技術中［6-10］，MWA具有治療效率高和通過主動加熱來提高瘤內溫度等優點［11］，目前已廣泛應用于肝臟腫瘤的治療［12-13］。與其他熱消融技術相比，MWA的潛在優點包括更大的消融區和通過主動加熱來提高瘤內溫度［11］。MWA和NSM具有保留乳頭和乳暈的共同優勢，NSM具有較充分的循證醫學依據證明其對于臨床無乳頭或皮膚受累的早期乳腺癌療效可靠、微創美觀［14］。然而，MWA治療乳腺癌尚處于起步階段，尤其對于T0/1/2N0/1M0乳腺癌的療效尚缺乏充分研究依據證實其療效，因而難以如同手術被廣泛接受。因此，本隊列研究旨在通過比較MWA與NSM治療T0/1/2N0/1M0乳腺癌的局部療效，探討MWA治療T0/1/2N0/1M0乳腺癌的有效性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2014年1月～2020年1月連續收治的83例患者，根據治療方法將患者納入MWA組（n=30）和NSM組（n=53），無患者失訪。中位隨訪時間36.5月。傾向性評分匹配（PSM）前MWA組的年齡比NSM組大（P＜0.001），腫瘤直徑更大（P=0.01），分子亞型分布不一致（P=0.007）；經PSM后，兩組患者各19例，中位隨訪時間34.1月，兩組患者一般資料各項指標均衡可比（表1）。

表1 兩組患者的一般資料特征Tab.1 Baseline characteristics for patients of two groups[n(%)]

1.2 術前評估

所有患者均被充分告知，包括術前的一般狀態和影像學檢查結果（常規超聲、超聲造影和增強核磁）來評估腫瘤的大小、位置和數量。所有病灶在MWA前經超聲引導穿刺活檢進行病理學診斷，所有可疑的（基于超聲造影和增強核磁）前哨淋巴結和腋窩淋巴結均需穿刺活檢進行病理學診斷。

1.3 治療

1.3.1 保留乳頭乳暈復合體改良根治術 由2名具有20多年乳腺手術經驗的專科醫生在全身麻醉下進行，切除區域擴大到離腫瘤邊緣1～2 cm。所有患者均行甲藍法前哨淋巴結活檢。術中冷凍切片診斷前哨淋巴結轉移的患者行完全腋窩淋巴結清掃術。NSM之后，7例患者選擇不重建，46例患者進行了一期組織擴張器放置和二期假體植入。

1.3.2 超聲引導MWA 采用GE LOGIQ E9 超聲儀和9.0～5.0 MHz凸陣多頻轉換探頭進行引導穿刺。微波消融儀（KY-2000，南京康友公司）功率上限100 W，使用頻率2450MHz。消融針采用長10cm直徑1.6mm（16G），發射尖端長度為3 mm和5 mm的兩種。患者取仰臥位，充分暴露乳腺，局部麻醉，采用2%的利多卡因和1%的羅哌卡因（1∶1）混溶液，皮下及結節周圍注射。消融針在超聲引導下經皮插入腫瘤內。納入患者所有腫瘤都僅經過一次穿刺，沿結節的長軸進行消融。MWA中使用20～50 W 的輸出功率，對于直徑＜2.0 cm 的腫瘤使用3 mm發射尖端的消融針。當腫瘤直徑≥2.0 cm時，使用5 mm發射尖端的消融針。采用移動靶點技術，將消融針首先置于腫瘤深部，由深至淺連續逐步進行消融，針尖末端沿著針的長軸拉回，直到尖端到達了結節的邊緣，并觀察到沿著針道走形由熱量生成的強回聲區，重復操作直至強回聲將腫瘤完全覆蓋，如果腫瘤未臨近重要組織保證消融安全邊界1～2 cm。每次尖端移動到計劃位點后，微波輸出時間是10～30 s。水隔離技術是用來輔助消融相鄰皮膚，胸肌和乳暈的腫瘤。在消融前，在超聲引導下將直徑0.7 mm（22 G）、長度7 cm的PTC針（HAKKO，Nagano，日本）插入到腫瘤與皮膚、胸肌或乳暈之間，并緩慢注入生理鹽水隔離皮膚、胸肌或乳暈，在整個消融過程中起到保護相鄰近組織的作用。

1.3.3 淋巴結的處理 NSM組所有患者行亞甲藍進行前哨淋巴結活檢。術中冷凍切片診斷前哨淋巴結轉移的患者行完全腋窩淋巴結清掃術。MWA組，消融前通過超聲造影或增強核磁評估淋巴結狀態，所有可疑淋巴結均在超聲造影引導下經核心針活檢（16G,Bard,Tempe,Ariz）。當超聲造影和增強核磁均未發現可疑淋巴結時，經皮活檢1例前哨淋巴結，以驗證良性診斷。兩組所有病理惡性淋巴結均被消融和切除，

1.4 隨訪及影像學評估

MWA組在術后1～3 d內分別行常規超聲、超聲造影及增強核磁檢查評估治療效果。兩組均在MWA或NSM后的第1年每隔3月以及之后每隔6月復查常規超聲。超聲造影或核磁每隔6月進行1次，當常規超聲檢查發現MWA或NSM術后有可疑病變時首選增強核磁檢查，當患者無法行增強核磁時，可行超聲造影檢查。

術后美容滿意度分為非常滿意、較滿意、一般、不滿意。預先指定的主要結果是腫瘤進展（包括局部復發、同側乳腺復發和遠處轉移），根據活檢或組織學評估。預定的次要結果是總生存、美容滿意度和術后并發癥。

1.5 統計學分析

采用Empower（R）軟件進行統計分析。計數資料采用n（%）表示，組間差異采用分類變量卡方檢驗或Fisher檢驗，連續變量采用t檢驗或非參數Wilcoxon秩和檢驗。此外傾向性評分匹配按1∶1、卡鉗值為0.05以減少評價治療效果的偏差。匹配變量包括年齡、腫瘤大小和分子亞型。采用Cox比例風險回歸模型評估兩組腫瘤進展的關系，模型1未調整變量，模型2調整年齡、腫瘤直徑、腫瘤數量、腫瘤位置、初發腫瘤、術后放療、術后化療、術后內分泌治療。采用Kaplan-Meier法評估腫瘤進展情況，采用Log-rank檢驗進行兩組比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療

MWA組患者選擇MWA的原因包括身體狀態差不耐受手術（24/30，80%）和不愿意接受手術（6/30，20%）。30例患者共38個腫瘤，共接受了35次消融治療。其中33個腫瘤實現1次完全消融，平均腫瘤大小2.2 cm；5個腫瘤實現2次完全消融，平均腫瘤大小3.2 cm。所有腫瘤的消融邊界在周邊組織安全的情況下保證安全邊界達到1～2 cm。NSM 組所有患者只進行了1 次手術。NSM和MWA組全部行前哨淋巴結活檢，MWA組有8例因淋巴結轉移進行了腋窩淋巴結消融，NSM組10例患者術中冷凍切片診斷前哨淋巴結轉移行腋窩淋巴結清掃術。MWA和NSM術后，MWA組接受全身輔助治療的患者顯著少于NSM組（PSM前：32.1%vs81.1%，P＜0.001；PSM后：36.8%vs73.7%，P=0.02，表2）。

表2 輔助治療Tab.2 Adjuvant Treatment[n(%)]

所有患者均通過增強核磁或超聲造影來評價的技術是否成功和療效（圖1）。NSM組手術時間明顯長于MWA組(P＜0.001)且出血量更多（P＜0.001），但在治療過程中均未輸血（表3）。

圖1 64歲女性患者，右乳浸潤導管腺癌Fig.1 A64-year old female patient with invasive ductal carcinoma of the right breast.

2.2 腫瘤進展和生存

PSM前，NSM組2例患者增強核磁提示消融區疑似腫瘤進展，但病理活檢為陰性。PSM前兩組有9例發生腫瘤進展，MWA組3例，NSM組6例。1名90歲患者在MWA后42月診斷為局部復發（1/30，3.3%），患者拒絕消融所有輔助性治療，在MWA后48月死于肺心病。1名78歲的三陰性分子亞型患者在MWA術后28月被診斷為同側乳房復發，因骨折未接受任何后續治療，1名MWA后32.8月發生腦轉移使用放療和化療控制，另1名81歲患者在MWA術后5月死于心臟驟停。NSM組無死亡病例，但有2例患者分別在NSM術后10.2月和31.2月發生同側乳房復發，行乳房切除術。3例患者術后骨轉移，分別在術后34、17、34.5月，均為Luminal B分子亞型，使用內分泌藥物和多西他賽聯合環磷酰胺化療控制，1例患者術后22.1月發生胸壁轉移，行手術切除。PSM后NSM組31.2月發生同側乳房復發，2例術后34月、17月骨轉移不在匹配隊列，MWA組術后5月死于心臟驟停不在匹配隊列。PSM前兩組腫瘤進展差異無統計學意義（P=0.49，Log-rank檢驗），MWA組和NSM 組1、2、3年的腫瘤進展率分別為0%、0%、16.1%和1.9%、14.5%、14.5%。PSM后兩組腫瘤進展差異無統計學意義（P=0.86，Log-rank檢驗）。MWA組和NSM 組1、2、3年的腫瘤進展率分別為0%、0%、16.1%和5.3%、11.6%、21.4%（圖2）。總生存無差異（PPSM 前=0.99，PPSM后=0.31，表3）。

表3 術后結果及隨訪Tab.3 Postoperative outcomes and follow-up[n(%)]

圖2 MWA和NSM治療乳腺癌腫瘤進展的KM曲線Fig.2 Kaplan-Meier estimates for tumor progression between breast cancer patients who underwent MWAand NSM.

2.3 Cox回歸分析

PSM前模型1[風險比（HR）:1.6，95%CI:0.4～6.7，P=0.49]，模型2（HR:1.7，95%CI:0.1～15.1，P=0.72），MWA組比NSM組發生腫瘤進展的風險分別高1.6和1.7倍，但兩組差異無統計學意義；PSM后模型1（HR:1.2，95%CI:0.2～5.8，P=0.86），模型2（HR:1.6，95%CI:0.2～13.7，P=0.68），MWA組比NSM組發生腫瘤進展的風險分別高1.2和1.6倍，但兩組差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。PSM前或PSM后是否調整變量，兩組的腫瘤進展無差異。

表4 Cox分析MWA和NSM與腫瘤進展的相關性Tab.4 Cox associations between MWAand NSM with tumor progression

2.4 并發癥和美容滿意度

PSM前后PSM后入組患者均無嚴重并發癥及其他不良反應發生。PSM前MWA組，3位（10%）患者對美容滿意度評價為非常滿意，27位（90%）患者對美容滿意度評價為較滿意。NSM組，5位（9.4%）患者對美容滿意度評價為非常滿意，36位（67.9%）患者對美容滿意度評價為較滿意，11位（20.8%）患者對美容度評價為一般，1位（1.9%）患者對美容度評價為不滿意（P＜0.001）。PSM后MWA組19位（100%）患者對美容滿意度評價為非常滿意。NSM組，3位（15.8）患者對美容滿意度評價為非常滿意，11位（57.9%）患者對美容滿意度評價為較滿意，4 位（21.1%）患者對美容度評價為一般，1 位（5.3%）患者對美容度評價為不滿意（P＜0.001，表3）。

3 討論

與以往乳腺癌消融病灶≤2 cm不同［15］，本次研究納入的乳腺癌病灶≤5 cm。高齡或因患有其他疾病而失去手術機會導致患者不愿或無法耐受標準治療（如手術或輔助治療），導致腫瘤體積增大。既往研究發現患者年齡小、腫瘤體積更小和身體狀態好對輔助治療的依從性更好［16］，我們據此采用PSM來平衡兩組間的偏移。本研究探索了從病灶≤2 cm到≤5 cm的消融療效，這不可避免地給腫瘤的三維空間徹底根除帶來了技術挑戰。在我們的經驗中，擴大消融邊界，使用比乳腺良性腫瘤更高的功率和更長的時間，及時在超聲造影和增強核磁下發現殘留癌，對于確保惡性病變的完全壞死是非常必要的；但作為一項相對較新的技術，我們需要在術前進行仔細的評估和術后密切的影像學隨訪，以確保其成功，這也是MWA組手術費用略高于NSM組的原因。值得欣慰的是，中位隨訪34.1月期間，腫瘤進展（包括乳腺復發和遠處轉移）差異無統計學意義。MWA組唯一的局部復發患者為第一例消融的乳腺癌(最大直徑1.1 cm)，所以局部復發可能是由于學習曲線的問題。對于≤5 cm的乳腺癌，MWA組取得良好療效包括美容效果好、僅需局麻、術后住院時間短、手術時間短和失血量少（平均失血2mL）。

確保MWA效果的另一個重要治療策略是淋巴結的管理，這是一個關于乳腺癌消融的爭論。我們同時使用超聲造影和增強核磁來檢測惡性淋巴結，并通過經皮穿刺活檢來驗證診斷。根據病理結果切除所有的惡性前哨淋巴結和腋窩淋巴結后，隨訪期間未見淋巴結進展。有證據顯示，早期乳腺癌患者前哨淋巴結的腫瘤負擔較輕或中度時，不需要腋窩淋巴結清掃［17］。這可能表明，與腋窩淋巴結相比，在嚴密的影像學評估下切除惡性淋巴結不會犧牲效率，并能帶來更高的生活質量。但這需要進一步的研究和更長的時間來驗證。

早期乳腺癌的治療在過去十幾年中有了顯著進展，幾項隨機臨床試驗顯示保乳手術和乳房全切術的生存率相似［18-20］。NSM被認為是保乳手術的延伸，如果根據長期的文獻資料對患者按照納入排除標準嚴格篩選，這種方法適用且安全［19,21-22］。盡管有研究對乳腺癌的射頻消融術后手術切除進行了調查，并證實了腫瘤完全根除率較高，達到80%～100%［23］，但在沒有消融后手術切除的情況下，對消融治療效果的評價非常有限，也缺乏消融后未切除與手術治療的對比數據。

MWA是一種相對較新的治療乳腺癌的微創技術，具有較高的熱效率和使腫瘤完全失活的潛力。初步結果顯示，顯微鏡檢查證實經MWA術后，＜3.0 cm的乳腺癌腫瘤95%能實現完全壞死［24］。而除了＜3 cm的乳腺癌患者，老年患者因腫瘤不可切除、生長周期長，腫瘤相對較大，迫切需要低侵襲性技術的治療。目前僅有1篇研究比較超聲引導下MWA和NSM治療乳腺癌的療效［25］，兩組間在預后和并發癥方面無顯著差異，且MWA所需的住院時間更短，美容效果更好。但本研究使用了傾向性評分使基線更均衡且隨訪時間更長、樣本量更大。我們團隊比較傾向性評分后MWA和NSM治療≤5 cm早期乳腺癌的療效差異，特別是觀察MWA術后未做手術切除的長期療效。

與NSM相比，MWA能夠在保留乳頭和乳暈的同時減少對正常腺體的侵犯。根據這項初步研究，兩種相對較新的技術取得了類似的效果。MWA采用移動消融方法，保證安全邊界達到1～2 cm，實現了完全根除腫瘤的潛力。其中增強核磁和超聲造影是評價療效的關鍵影像，這些技術環節確保了MWA療效的可靠性。當然，這也導致了MWA的費用略高于NSM。

綜上所述，超聲引導下經皮MWA和NSM治療早期乳腺癌的療效相當且令人滿意，主要并發癥發生率低。MWA作為一種美觀、低侵襲性微創的治療方法，為早期乳腺癌和因身體狀態差不耐受手術患者提供了新的治療選擇。