乳頭腺瘤6例臨床病理分析

顏 嬌，肖秀麗

乳頭腺瘤(nippleadenoma)又稱乳頭導管腺瘤、乳頭狀腺瘤、侵襲性腺瘤病、旺熾性乳頭狀瘤病、乳頭狀瘤病及乳暈下導管內乳頭狀瘤病[1]，臨床罕見。乳頭腺瘤屬于良性腫瘤，好發于女性，多為單側發病[2]，雙側發病者罕見，臨床常表現為乳頭糜爛、結痂、溢液及結節形成，但不具有特異性。乳頭腺瘤與Paget病、浸潤性乳腺癌或乳腺癌前病變易混淆[2]，臨床易誤、漏診。本文收集6例乳頭腺瘤，探討其臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷等，以提高對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2008年1月～2021年1月西南醫科大學附屬醫院經病理證實的6例乳頭腺瘤，標本均為門診手術切除標本。6例患者均為女性，年齡20～44歲，平均32歲。患者術后預后良好，隨訪無復發。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4～5 μm厚切片，行常規HE及免疫組化EnVision兩步法染色，鏡下觀察。所用一抗包括ER、HER-2、Calponin、Ki-67、CK(AE1/AE3)、CK5/6、CK7、p63、SMA、p53，均購自福州邁新公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，均設陰、陽性對照。

2 結果

2.1 臨床特點腫瘤均位于乳頭，均為單側發病。6例患者臨床主要表現為乳頭糜爛結痂及乳頭處包塊(表1)。

表1 6例乳頭腺瘤的臨床資料

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 送檢組織均為帶部分皮膚的結節，直徑0.5～1.6 cm，切面均呈灰白色，實性、質中，未見出血、壞死及囊性變等，與周圍組織分界較清。

2.2.2鏡檢 例1表現為集合管及腺管上皮呈明顯的旺熾型增生，增生上皮充滿管腔內，呈實性(圖1)，部分區域可見管腔形成明顯的篩狀結構以及乳頭狀結構(圖2)。例2及例3鏡下表現相似，病變界限較清楚，呈明顯的腺病表現伴大汗腺化生，表皮下可見角質囊腫。例4表現為腫塊周邊腺上皮增生，呈腺病表現或呈腺管狀排列，腫塊中央呈明顯的假浸潤表現，間質纖維化使腺上皮擠壓內陷呈不規則條索狀，部分管腔完全閉塞形成假浸潤形態(圖3)，還可見小的、游離的簇狀細胞群，易與浸潤性癌混淆，部分區域可見大汗腺化生及導管內壞死。高倍鏡下細胞可有輕度不典型性(圖4)，但核分裂象罕見，例5、6鏡下表現為增生腺上皮呈實性、乳頭狀及篩狀結構，可見部分腫瘤成分取代鱗狀上皮現象。

圖1 腺上皮旺熾型增生，呈實性 圖2 增生腺上皮呈明顯的篩狀、乳頭狀結構排列 圖3 腫塊部分區域可見假浸潤現象 圖4 鏡下見細胞輕度不典型性 圖5 肌上皮p63呈陽性，EnVision兩步法 圖6 腺上皮CK5/6呈陽性，EnVision兩步法

2.2.3免疫表型 6例腫瘤細胞ER呈不均勻陽性，p63(圖5)、SMA、Calponin均呈肌上皮陽性，CK(AE1/AE3)、CK5/6(圖6)均呈陽性，CK7呈上皮陽性，HER-2和p53均呈陰性，Ki-67增殖指數為5%。

2.3 病理診斷6例均為乳頭腺瘤。

3 討論

乳頭腺瘤是乳腺罕見的良性腫瘤，主要發生于乳頭，也有文獻報道其可發生于腋窩副乳腺[3]，來源于乳頭導管或輸乳管[4]，主要見于女性，男性偶有發生(<5%)[5]，偶見發生于嬰幼兒[6-7]，發病率低于乳腺良性腫瘤的1%[8]。因乳頭腺瘤為良性腫瘤，病程一般較長，多為單發，瘤體較小，直徑一般不超過2 cm[8]。乳頭腺瘤最早于1955年由Jones[9]報道，由于其發生組織學模式的多樣性，又稱為乳頭導管腺瘤、乳頭狀腺瘤、侵襲性腺瘤病、旺熾性乳頭狀瘤病及乳頭部乳頭狀瘤病等[5]。WHO(2012)乳腺腫瘤分類將其正式命名為“乳頭腺瘤”[10]，WHO(2019)乳腺腫瘤分類將其定義為一種具有乳腺導管樣結構的良性上皮性病變，累及乳頭集合管、周圍間質和鄰近的被覆表皮。常伴熾旺型增生及假浸潤等復雜的形態學改變。臨床上患者早期常無自覺癥狀，隨瘤體增大，約2/3的患者可有乳頭溢液，1/3表現為乳頭糜爛、結痂或結節[11]。

3.1 臨床特征乳頭腺瘤患者早期常無明顯癥狀，隨病情進展可出現乳頭增粗、變硬，溢液，糜爛、結痂等，易誤、漏診或過度診療。由于乳頭腺瘤發病隱匿，生長較為緩慢，臨床及實驗室檢查表現無特異性，影像學檢查對診斷十分重要。乳頭腺瘤的影像學檢查首選超聲檢查，無創、便捷。B超檢查示乳頭內或乳頭后方圓形或橢圓形低回聲結節，境界清楚，后方回聲增強，彩色多普勒超聲檢測顯示結節內見少量血流信號或邊緣血流信號[12]。因乳頭腺瘤組織與正常乳頭組織密度相似，乳腺X線片上腫塊常常不能顯示，故應用較少。

3.2 病理特征乳頭腺瘤位于乳頭或乳暈下，呈單個體積較小的類圓形腫瘤，切面呈灰白色或棕黃色，與周圍組織分界清楚。鏡下表現為乳頭間質內腺樣結構的導管增生，一般具有相當清晰的邊界，但無包膜，增生導管呈實性、乳頭狀或篩狀排列，間質的纖維化或硬化可能導致腺體扭曲，模仿侵入性生長模式，需與惡性腫瘤鑒別。腺上皮可延伸至乳頭表面，替代鱗狀上皮，臨床類似Paget病。腺病、囊性擴張、導管增生、乳頭狀增生、大汗腺化生、鱗狀上皮化生和角囊腫可在乳頭腺瘤中不同程度出現[13]。新修訂的乳頭腺瘤病理學國際分類方案中，將乳頭腺瘤分為3個組織病理類型：最常見的為腺病型伴硬化性或假浸潤特征，其次為集合管上皮增生及上皮增生和硬化性腺病共存。

3.3 鑒別診斷因其臨床表現及體征常無特異性，臨床易誤、漏診，因此其診斷及鑒別診斷十分重要。(1)乳腺Paget病：因兩者均可表現為乳頭部位濕疹樣改變，臨床常常混淆。Paget病在表皮各層均可見特征性的Paget細胞，而乳頭腺瘤表皮中的Toker細胞通常更小，核圓形，規則，核仁不明顯，核分裂象罕見，主要分布在棘細胞層，免疫組化示乳頭腺瘤增生的Toker細胞EMA、HER-2均陰性，而Paget細胞EMA、HER-2常陽性，可資鑒別[5]。(2)導管內乳頭狀瘤：均可表現為乳頭溢液，但導管內乳頭狀瘤多位于大的導管中，鏡下為具有纖維血管性軸心的乳頭狀結構，而乳頭腺瘤常位于乳頭及乳暈部，呈乳頭狀增生的腺上皮，缺乏纖維血管軸心。(3)浸潤性癌：當乳頭腺瘤出現假浸潤現象時易與浸潤性癌混淆，但后者呈彌漫浸潤，缺乏肌上皮，異型性明顯，核分裂象易見，而乳頭腺瘤的假浸潤往往局限于某一局部，無明顯異型性，核分裂象罕見，無向周圍正常乳腺組織浸潤的表現。免疫組化示肌上皮陽性，可資鑒別。(4)乳頭汗腺瘤樣腺瘤：其腺腔更小，拉長的小腺管常呈蝌蚪樣、逗點狀，缺乏腺病樣腺管增生及上皮熾旺型增生等特點，且無肌上皮，SMA、Calponin均陰性，可資鑒別。

3.4 治療及預后雖然乳頭腺瘤是一種良性病變，術前細胞學檢查和局部組織活檢有助于診斷，但是主要診斷方法仍是完整切除病變并進行免疫組化檢測。手術以局部切除為主，切除不完整有復發風險。由于乳頭腺瘤多為良性，多數學者建議僅局部切除乳頭腺瘤，以便可以保留乳頭的基本結構和形狀[14]。對于腫瘤較小(腫瘤直徑<1.5 cm)但乳頭較大的年輕女性患者，可以只切除包含腫瘤的部分乳頭，使用殘留的乳頭組織進行乳頭成形術[13]。乳頭腺瘤手術切除患者預后好，但不能排除其與乳腺惡性腫瘤之間是否存在因果關系。目前，有關于一側乳房為浸潤性小葉癌，對側乳房為乳頭腺瘤的文獻報道[15]，Wilsher等[16]報道乳頭腺瘤伴低分化鱗狀細胞癌。因此，乳頭腺瘤患者應定期隨訪，本組6例隨訪期間均無復發。

綜上所述，乳頭腺瘤是乳腺罕見良性腫瘤，臨床表現及實驗室檢查多無特異性，B超表現為乳頭內或乳頭后方圓形或卵圓形低回聲結節，完整切除腫瘤是避免患者復發的關鍵，診斷多依靠病理檢查，故準確掌握該病的臨床病理特征十分重要。