炎癥型肝細胞腺瘤5例臨床病理分析

李 紅，祁昔琴，朱 倫，陳天東

炎癥型肝細胞腺瘤(inflammatory hepatocellular adenoma, IHCA)是一種少見的肝臟腫瘤。國外文獻報道IHCA通常發生于生育期的年輕女性。近年，隨著肥胖患者的增多，該病在使用激素的男性和兒童患者中的報道呈上升趨勢[1]。由于IHCA臨床比較少見，易誤診為肝臟其他腫瘤。本文現報道5例肝臟IHCA，分析其臨床病理學特征、免疫組化及特殊染色，并復習相關文獻，旨在提高臨床和病理醫師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017～2020年徐州醫科大學附屬淮安醫院和河南省腫瘤醫院病理科診治的5例IHCA標本，患者均有完整的臨床資料。5例IHCA中，4例為體檢發現肝臟占位，1例因乏力就診。5例均行手術切除，2例術前臨床及影像學考慮為局灶性結節狀增生(focal nodular hyperplasia, FNH)，1例考慮為肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，2例考慮為肝細胞腺瘤(hepatocellular adenoma, HCA)。

1.2 方法

1.2.1HE及免疫組化染色 標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，使用Roche Benchmark GX全自動免疫組化儀進行染色，一抗單克隆抗體包括CRP、GS、β-catenin、LFABP、AFP、Glypican-3、Ki-67、CD34及CK18。CRP購自Abcam公司，LFABP購自BD公司，其余一抗購自福州邁新公司。使用PBS代替一抗作為陰性對照，抗體公司推薦的陽性組織作為陽性對照。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，二抗染色，DAB顯色，蘇木精復染。

1.2.2特殊染色 組織切片依次經高錳酸鉀溶液氧化3 min、草酸溶液漂白1 min、硫酸鐵銨媒染1 min后去離子水沖洗，后經銀染5 min、甲醛還原30 s，氯化金溶液調色3 min，使用硫代硫酸鈉作用2 min，常規脫水透明，封固。網狀纖維染色液購自珠海貝索公司。

2 結果

2.1 臨床特征5例患者年齡28～55歲，男性4例，女性1例，平均年齡34.8歲(表1)。除肝臟外，5例均未發現其他疾病。5例均行MRI平掃+增強檢查：4例T1WI呈低信號，1例為混雜信號；4例T2WI呈稍高信號或高信號，1例混雜信號；5例DWI均呈高信號(圖1)，增強掃描動脈期呈明顯強化，門靜脈期及延遲期持續強化；4例病灶中心區域呈T1WI低信號，T2WI高信號。

圖1 MRI檢測DWI呈高信號

表1 5例炎癥型肝細胞腺瘤的臨床資料

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤位于肝臟組織內，圓形或類圓形，界限清，最大徑4.6～18 cm，灰黃或灰褐色，實性，質地軟。4例切面中央可見大小不等出血灶。

2.2.2鏡檢 低倍鏡下腫瘤呈膨脹性生長，與周圍正常肝組織界清，有纖維分隔(圖2)。1例周圍肝組織有肝細胞肝炎背景，其余4例均為正常肝組織。瘤細胞類似分化良好的肝細胞，組成1～2層肝板，結構稍亂。病變中央未見纖維瘢痕。間質內可見多量淋巴細胞聚集及厚壁動脈增生，結節周邊均見小膽管顯著增生。5例瘤組織中央有不同程度的出血(圖3)。高倍鏡下見瘤細胞大小一致，呈多邊形，體積較正常肝細胞稍大，核圓形，部分可見核仁，胞質豐富，部分嗜堿。3例可見局灶脂肪化，1例部分區見色素沉著，1例細胞具有輕度異型性。

圖2 腫瘤呈膨脹性生長，與周圍肝組織分界清晰 圖3 腫瘤中央見擴張毛細血管及出血 圖4 腫瘤細胞CRP呈彌漫強陽性，EnVision兩步法

2.2.3免疫表型 本組5例CK18和LFABP均陽性，β-catenin呈胞膜陽性；CRP呈彌漫胞質強陽性(圖4)；AFP和Glypican-3均陰性。CD34增生血竇著色，1例擴張毛細血管旁見局灶竇網化染色。1例GS呈局灶弱陽性，4例陰性。Ki-67增殖指數為1%～5%。

2.3 特殊染色5例網狀纖維染色均見網狀纖維存在，肝板厚度類似正常肝板，細胞層數≤2層。

2.4 隨訪截至2020年12月，本組5例患者未見腫瘤復發，均存活。

3 討論

HCA是一種少見的肝臟良性腫瘤，好發于口服避孕藥的年輕女性。依據基因突變將HCA分為4種類型：HNF-1α突變型、IHCA、β-catenin突變型、其他類型。其中IHCA由Zucman-Rossi于2006年首次報道，是最常見的類型，約占HCA的40%[2]。IHCA好發于中青年人，與激素使用關系密切，男性發病率高于女性。

3.1 影像學特征2016年歐洲肝臟研究協會關于肝臟良性腫瘤管理指南中推薦MRI檢測是診斷IHCA的最佳方法。MRI診斷IHCA的敏感性為85%～88%，特異性為88%～100%[3]。IHCA的MRI特征表現為類圓形病灶，可見壞死囊變，中央瘢痕少見，T2WI高信號，無等信號，DWI為中等高信號或明顯高信號，增強掃描動脈期明顯強化，延遲期持續強化，門靜脈期及平衡期持續強化為高信號。以肝膽特異性對比劑釓塞酸二鈉增強掃描，肝膽特異期為低信號。T2WI高信號，無等信號，門靜脈期持續強化高信號，結合肝膽特異期低信號，可與FNH鑒別[4]。

3.2 病理特征IHCA大體標本通常為一個或多個類圓形結節，偶見多于10個結節。直徑5～20 cm。腫瘤質地偏軟，呈灰紅色，部分因脂褐素增多而呈灰褐色。切面灰白色或灰紅色，多數病例中央可見出血與囊性變，是IHCA特征之一。IHCA鏡下細胞學特點與HCA類似，細胞大小及核質比接近正常肝細胞，胞質嗜酸或透明，排列成1～2層肝板結構，形態與正常肝板相比稍顯不規則[5]。IHCA多為呈膨脹性生長，可有纖維分隔，界限較清，腫瘤中央常見毛細血管擴張及出血。與高分化HCC不同，IHCA周圍肝組織一般無基礎病變[6]。腫塊結節間可見較多淋巴細胞反應及膽管增生。部分區厚壁動脈增生，周圍為纖維結締組織，缺乏靜脈及膽管伴行。彌漫性脂肪變通常罕見，偶爾可在腫瘤邊緣查見局部脂肪變性[7]。本組5例標本由于取材數量多，均可見典型的淋巴組織浸潤及厚壁動脈增生，其中有4例大體標本見出血囊性變，1例鏡下可見出血區。5例腫瘤結節周圍均可見不同程度的膽管增生，3例局灶區域見腫瘤細胞輕度脂肪變性。5例病理學改變與文獻報道基本一致[8]。

3.3 免疫表型免疫組化染色是IHCA與其他肝臟腫瘤鑒別的重要工具，同時也是HCA分型的主要方法[9]。CRP和血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A, SAA)是IHCA的特征性標志物。通常只需標記CRP，腫瘤細胞呈彌漫陽性，而正常肝細胞則不顯色或局灶弱陽性。只有在CRP染色偏弱時，使用SAA可以輔助IHCA診斷。由于10%的IHCA中β-catenin核陽性，這部分病例與β-catenin突變型HCA重疊，兩者需加以鑒別。

3.4 分子檢測80%的IHCA存在IL6ST/JAK/STAT3信號通路活化，從而導致CRP和SAA高表達。由于50%的IL6ST突變腫瘤同時存在CTNNB1基因突變，因此這部分IHCA細胞可以表達核型β-catenin。與其他類型HCA相比，IHCA具有較低的惡變率，預后較好，但β-catenin核表達IHCA的惡變率與β-catenin突變型HCA相同。

3.5 診斷及鑒別診斷(1)FNH：其與IHCA背景均為正常肝組織，多呈膨脹性生長，鏡下為1～2層正常肝板結構。FNH也可見膽管增生及厚壁動脈增生。但FNH患者多為口服避孕藥的女性，發病率明顯比IHCA高。鏡下FNH通常可見中央星狀瘢痕，瘢痕組織見中等至較大的厚壁肌性血管，血管壁常發生纖維化或黏液樣變。此外，FNH膽管增生主要與星狀瘢痕伴行，與IHCA的增生方式不同，且FNH間質通常無太多淋巴細胞反應。免疫表型：GS染色為特征性地圖樣著色，不表達CRP及SAA，可與IHCA進行鑒別。(2)高分化HCC：患者發病年齡較大，通常發生在肝病基礎上(如慢性肝炎及結節性肝硬化)，癌細胞具有一定異型性，肝板結構常大于3層，網狀纖維結構破壞。CD34在IHCA中可以局部呈竇網化表達，也可呈彌漫表達，鑒別兩者具有局限性。本組中有1例擴張毛細血管旁見局灶竇網化表達CD34。HCC通常表達AFP、Glypican-3和HSP-70，而IHCA不表達，可資鑒別。(3)其他類型HCA：IHCA與其他類型HCA鑒別主要依賴免疫組化標志物及分子檢測。鑒別不同類型的HCA有助于病理診斷，但與預后無相關性。

3.6 治療及預后IHCA與其他類型的HCA相比，其具有極低的惡變率。治療首選外科手術切除，患者預后良好，通常不復發。IHCA需與常見的肝臟腫瘤進行鑒別，尤其是FNH及高分化HCC。IHCA的影像學和病理學均具有一定的特征性，有助于鑒別診斷。