低度惡性潛能多房囊性腎臟腫瘤5例臨床病理分析

顧文賢，王更芳，華 芬，周曉莉，程羽青

低度惡性潛能的多房囊性腎臟腫瘤(multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential, MCRNLMP)臨床少見。WHO(2004)腎腫瘤分類將其命名為多房囊性腎細胞癌，WHO(2016)泌尿與男性生殖系統腫瘤分類將其重命名為MCRNLMP[1]。目前，MCRNLMP文獻報道較少。本文收集5例MCRNLMP并結合文獻對其臨床病理特征、診斷和鑒別診斷進行分析，旨在提高臨床與病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2005年7月～2019年12月南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院病理科診斷為“囊性腎癌”或“多房囊性腎腫瘤”18例，符合WHO(2016)泌尿與男性生殖系統腫瘤分類診斷標準的5例MCRNLMP。患者年齡27～61歲，中位年齡43歲，男性3例，女性2例。4例患者體檢時意外發現，1例患者因子宮頸癌術前檢查時發現，均無血尿、腰痛等癥狀。彩超示境界清楚的低回聲或混合回聲包塊。CT示境界清楚的等/低密度影，病灶內有厚薄不一的分隔，增強后可見不規則強化。腫瘤位于左側2例，右側3例，直徑2～3.5 cm。例5同側伴腎透明細胞癌1級(表1)。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規切片，HE染色。其中4例行免疫組化EnVision法染色，抗體包括PAX-8、CD10、CK7、CAIX、P504S、CD68、CD117，均購自北京中杉金橋公司。

2 結果

2.1 眼觀腫瘤均為多房囊腫，直徑2～5 cm，中位直徑3.5 cm。腫瘤境界清楚，1例有較厚的纖維包膜，4例無包膜或僅有菲薄的包膜。腫瘤呈灰黃色或灰褐色。切面見多個大小不等的囊腔，囊腔被分隔厚薄不一，均未見結節、壞死物。囊內物有1例為清亮漿液、2例為淡黃色或灰褐色膠凍物、2例為血性液(表1)。

2.2 鏡檢鏡下腫瘤與周圍腎組織分界清晰。腫瘤囊壁及囊內分隔由纖維組織構成，囊腔大小不等，互不相通(圖1)。囊壁內被覆單層立方形或低柱狀腫瘤上皮為主，局部呈雙層或假復層排列，囊壁被覆腫瘤上皮下或腫瘤細胞間見血竇(圖2)。囊壁和間隔內可見有小簇腫瘤細胞(圖3)。腫瘤細胞形態均一，胞質大多豐富透明，細胞核圓形居中，高倍鏡(400倍)下無明顯核仁(圖4)。部分囊壁上皮缺失。囊壁及間隔內可見出血、含鐵血黃素沉積、鈣化等繼發性改變。根據WHO/ISUP細胞核分級標準，5例均為1級。腫瘤內均未見壞死、膨脹性結節。腫瘤未侵犯正常腎臟及腎盂、腎上腺等。

圖1 腫瘤由境界清楚、大小不等的囊腔組成，囊腫間為纖維間隔 圖2 囊腫內襯單層立方或矮柱狀上皮，上皮下見有血竇，腔內見含鐵血黃素 圖3 腫瘤纖維間隔內見有小巢的腫瘤細胞 圖4 腫瘤細胞形態均一，胞質豐富透明，細胞核圓形，高倍鏡下未見核仁 圖5 腫瘤上皮CAIX呈彌漫陽性，EnVision法 圖6 腫瘤細胞PAX-8呈彌漫陽性，EnVision法

2.3 免疫表型腫瘤細胞CAIX(3/3)(圖5)、PAX-8(3/3)(圖6)、CK7(2/2)、CD10(2/3)呈陽性，P504S(0/2)、CD117(0/2)、CD68(0/4)呈陰性(表1)。

表1 低度惡性潛能的多房囊性腎臟腫瘤的臨床資料及免疫表型

2.4 隨訪本組對5例患者進行隨訪，隨訪時間14～147個月，患者均未出現腎腫瘤復發或轉移。

3 討論

1982年Lewis首先將MCRNLMP作為一種獨立的腎臟腫瘤亞型報道[2]。WHO(2004)腎腫瘤分類命名為多房囊性腎細胞癌，WHO(2016)泌尿與男性生殖系統腫瘤分類重新命名為MCRNLMP。新分類用“腫瘤”取代“癌”，避免對其過度治療及患者不必要的心理負擔。腫瘤的ICD-O編碼從8310/3變為8316/1，進一步明確腫瘤為交界性而非惡性[1]。

MCRNLMP發病率低，不足腎臟腫瘤的1%[3]，主要發生于中老年人，中位年齡43～62歲，以男性多見(52%～89%)。超過90%的患者是體檢或因其他原因行影像學檢查時發現。5.3%～19.5%患者同時伴發透明細胞癌[4]。本組患者中位年齡43歲，男女比為3 ∶2，均為意外發現，1例伴同側腎臟的透明細胞癌。

MCRNLMP彩超表現為邊界清楚的囊性不均質團狀回聲。超聲造影有助于顯示腫瘤中的細小血流、囊壁、分隔的數量和厚度。腫瘤增強CT示為多房囊性腫塊，囊液密度一般比腎癌囊性壞死的囊液密度低，囊壁分隔厚度不一，具有分隔毛糙、強化等特點。腫瘤的影像學檢查缺乏特異性[5]。本組患者術前影像學檢查未能明確腫瘤性質，考慮為腎囊腫或腎細胞癌廣泛囊性變。

MCRNLMP為境界清楚的囊性腫塊，文獻報道直徑多為2.0～4.9 cm。腫瘤切面完全由大小不等囊腔組成，囊腔之間為纖維分隔。囊內物大多是淡黃色或灰褐色的清亮液或膠凍樣物，少數為血性液。腫瘤內無實性結節或壞死。本組病例中位直徑3.5 cm，境界清楚，內容物以漿液和膠凍樣物為主，與文獻報道一致。

MCRNLMP鏡下境界清楚，不侵犯腎被膜、周圍腎組織。腫瘤由大小不一的囊腔組成，囊腔部分上皮脫落，其余區域大部分被覆單層腫瘤上皮，局部為雙層或假復層上皮被覆，偶見囊內小乳頭結構。腫瘤細胞呈立方形或低柱狀，有豐富的透明胞質，偶見顆粒狀胞質。腫瘤細胞核圓形居中，100倍視野未見核仁，400倍視野未見核仁或僅有不清晰的小核仁。腫瘤細胞形態與WHO 1級或2級的腎透明細胞癌一致，42%～78%的腫瘤細胞核為WHO 1級，32%～58%為WHO 2級；細胞核分級與腫瘤體積無相關性。囊腔被厚薄不一的纖維分隔，對于囊腔上皮廣泛脫落的病例，分隔中單個散在或小簇狀的腫瘤細胞是重要的診斷特征。腫瘤間質可見毛細血管。腫瘤間質伴鈣化、含鐵血黃素沉積等繼發性改變[1,6]。MCRNLMP診斷標準：腫瘤細胞核不能為WHO 3級或4級核；腫瘤內不能出現壞死、血管侵犯、肉瘤樣變；也不能出現擴張性生長的腫瘤結節。根據以下特點即可認為存在擴張生長的結節：(1)肉眼可見結節；(2)超過5 mm的腫瘤結節；(3)腫瘤細胞團改變纖維間隔的自然結構；(4)腫瘤細胞形成實性腫塊[1,3,7]。本組病例鏡下表現符合以上診斷標準。文獻報道腫瘤細胞表達PAX-8、CAIX、CK7、CD10，不表達CD68、P504S[1,6]，與本組結果一致，且CAIX陽性率高于CD10，提示CAIX在MCRNLMP的診斷中靈敏度可能更高。

89%的腎透明細胞癌和74%的MCRNLMP均有染色體3p缺失，25%的MCRNLMP中可以檢測到VHL基因突變[1]。3號染色體單體在MCRNLMP和囊性腎透明細胞癌中均有較高的檢出率[3]。因此，MCRNLMP被認為和腎透明細胞癌屬于同一譜系的腫瘤。近年有研究發現腎透明細胞癌常有KRAS基因突變，而MCRNLMP中沒有[8]。對腎透明細胞癌和MCRNLMP進行基因測序，發現腎透明細胞癌中SETED2、GIGYF2等基因突變的頻率顯著高于MCRNLMP。這些研究提示VHL基因和3號染色體異常可能是腎透明細胞癌和MCRNLMP發生的早期共同事件，MCRNLMP發展過程中可能通過KRAS、SETD2、GIGYF2等基因異常向腎透明細胞癌發展[9]。

MCRNLMP需與以下疾病鑒別。(1)腎多房皮質囊腫：MCRNLMP大體表現與腎多房囊腫難以鑒別，前者囊壁被覆的上皮脫落時類似皮質囊腫，皮質囊腫的囊壁內出現泡沫狀組織細胞或囊壁中變性的腎小管也類似MCRNLMP的腫瘤細胞。但MCRNLMP即使上皮細胞脫落，有時也可見上皮下殘留的血竇，腫瘤細胞間也有毛細血管，而腎臟囊腫中缺乏血竇。MCRNLMP表達PAX-8，CAIX有助于鑒別。(2)囊性腎透明細胞癌：腎透明細胞癌可以廣泛囊性變，但充分取材后在鏡下能發現實性腫瘤結節呈擴張性生長。腫瘤細胞核達WHO/ISUP 3級或4級均應診斷為腎透明細胞癌。囊性腎透明細胞癌可以出現復發和轉移。(3)透明細胞乳頭狀腎細胞癌囊性變：此類型的腎癌同樣是低分級，細胞質豐富透明，可伴廣泛囊性變，難以與MCRNLMP區分。雖然腫瘤細胞呈“核下空泡”樣改變是其特征，但廣泛囊性變時此特征僅局灶可見。需廣泛取材并仔細尋找特征性的細胞形態改變，免疫組化標記CAIX、CK(34βE12)有助于鑒別診斷。(4)成人型囊性腎瘤：WHO(2016)泌尿與男性生殖系統腫瘤分類將其列入混合性上皮和間質腫瘤家族，大體多表現為腎中央境界清楚的囊性腫塊，腫瘤細胞立方狀、靴釘樣，細胞質嗜酸、嗜雙色或空泡狀。腫瘤的間質是膠原間質或卵巢皮質樣的間質。腫瘤上皮表達PAX-8、CK7，但不表達CAIX、CD10，間質細胞表達ER、PR[7,10]。

MCRNLMP預后佳，多項研究顯示腫瘤未出現復發、轉移[1,3]。文獻報道的“復發”者，實際是腫瘤完整切除后同側腎臟再次發生MCRNLMP，應解讀為異時性原發的MCRNLMP更為合理[7]。本組標本不論是部分腎臟切除或是全腎切除，均未出現復發轉移。MCRNLMP不需要輔助治療和過度治療，術后復查也可以用B超代替放射性檢查如CT、MRI。

綜上所述，MCRNLMP是一種少見的腎臟交界性腫瘤，由于其預后良好，無需輔助治療，病理診斷時需嚴格把握診斷標準，PAX-8、CAIX等免疫組化染色有助于鑒別診斷。