原發性膀胱腺癌4例臨床病理分析

楊瑞婷，陳冬格，劉 斌，楊艷麗，姬菩忠，馬迎春

膀胱癌是泌尿系統中比較常見的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%，組織學類型大部分為尿路上皮癌，而膀胱腺癌多數來源于上皮化生的腺性或囊性膀胱炎，是一種較罕見的類型，其中原發性膀胱腺癌更為少見。本文收集4例原發性膀胱腺癌的臨床及病理資料，并進行相關文獻復習，對其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等進行分析，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016年1月～2021年3月解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院病理科存檔的膀胱癌628例，其中膀胱腺癌34例，有4例為原發性膀胱腺癌。原發性膀胱腺癌占膀胱腺癌的11.76%(4/34)，占膀胱癌的0.64%(4/628)。收集患者術后標本及臨床病理資料。

1.2 方法4例標本均經10%中性福爾馬林固定，常規取材，石蠟包埋制片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，一抗包括CK20、CK7、CDX2、GATA3、PSA、β-catenin、Uroplakin Ⅲ、Ki-67、CKpan 、Villin和CEA，均購自福州邁新公司。具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。HE及免疫組化染色，均由兩位有經驗的病理醫師采用雙盲法閱片。

2 結果

2.1 臨床特征例1男性，51歲，間斷腰背部疼痛3年，血尿2年，于2020年3月9日入院。查體：左側腰背部叩擊痛陽性。盆腔CT示膀胱左后壁軟組織影，瘤體侵犯膀胱三角區及左側輸尿管壁內段以上擴張積水，突破漿膜層，左側精囊腺受侵不除外，膀胱腔內巨大血凝塊，左側恥骨下支轉移瘤。例2男性，54歲，于2015年7月體檢發現膀胱占位性病變，診斷部分為腺癌、部分為黏液腺癌。隨后給予GEMOX方案全身靜脈化療4周期。因膀胱腫瘤術后18個月余，發現新生物2周，于2017年6月1日入院。盆腔CT示膀胱充盈欠佳，膀胱后壁局部膀胱壁增厚并向后方凸出，隱約可見一軟組織結節影，中心密度較低，病變范圍2.8 cm×1.9 cm，局部與前列腺分界不清。例3男性，28歲，因無痛性間歇性肉眼血尿5個月，于2016年12月27日入院。膀胱CT示膀胱頂部占位性病變。患者術后30天發現肺、骨多發性轉移癌。例4男性，59歲，主因進行性排尿困難10年余，加重2個月，于2013年12月12日入院，腹部CT示膀胱壁彌漫性不均勻增厚，遂行膀胱鏡檢查術，病理報告：絨毛狀管狀腺瘤。術中發現膀胱頸口左、右側可探及直徑為1.4、1.6 cm的菜花樣新生物，診斷為乳頭狀膀胱腺癌。2年后又因間斷血尿，尿道口不自主溢尿入院，診斷為絨毛狀管狀腺瘤。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤直徑4～6 cm；切面均灰白色，質脆易碎，無包膜。

2.2.2鏡檢 例1為中～低分化腺癌，腫瘤細胞呈梁索狀、腺管狀排列，侵透膀胱壁肌層達周圍纖維脂肪層，并侵犯神經束、前列腺，伴右髂血管旁淋巴結轉移。例2為高～中分化腺癌，以黏液性上皮成分為主，瘤床處見壞死、潰瘍形成，肉芽組織增生，周邊黏膜呈慢性炎癥改變，伴Brunn細胞巢增生(圖1)。例3為中分化腺癌，癌組織呈腺管狀排列(圖2)，侵及膀胱壁及漿膜層。例4為乳頭狀膀胱腺癌(圖3)，伴絨毛狀管狀腺瘤(圖4)，癌組織呈乳頭狀、腺管狀排列，細胞呈柱狀。

圖1 Brunn細胞巢 圖2 中分化腺癌：腫瘤細胞呈腺管狀排列 圖3 乳頭狀膀胱腺癌：腫瘤細胞呈乳頭狀排列 圖4 伴絨毛狀管狀腺瘤：腫瘤細胞呈乳頭狀排列 圖5 Ki-67增殖指數約為70%，EnVision法 圖6 癌組織β-catenin呈膜陽性，EnVision法 圖7 癌組織Uroplakin Ⅲ呈陰性，EnVision法

2.2.3免疫表型 4例Ki-67增殖指數均約70%(圖5)，β-catenin均呈膜陽性(圖6)，Uroplakin Ⅲ呈陰性(圖7)。例1，CK20局灶陽性，CK7、GATA3灶性(弱陽性)，CDX2與PSA均陰性；例2，CDX2與CK20均陽性，CK7與GATA3均陰性；例3，CKpan陽性，CK20局灶陽性，CDX2陰性；例4，Villin、CKpan和CEA均強陽性。

2.3 病理診斷4例均為原發性膀胱腺癌。

2.4 隨訪本組隨訪3例，例4失訪；例1健在；例2術后18個月復發；例3術后1個月出現轉移，2年9個月死亡(表1)。

表1 4例原發性膀胱腺癌的臨床資料

3 討論

3.1 組織學來源膀胱腺癌是一種少見的惡性腫瘤，占膀胱腫瘤的0.5%～2%[1]，多數膀胱腺癌與慢性膀胱炎有關，常位于膀胱三角區，還有一些膀胱腺癌發生于膀胱外翻、膀胱憩室或膀胱頂部的臍尿管殘余。按照組織來源可以大體分為三類：(1)原發性膀胱腺癌；(2)繼發性膀胱腺癌；(3)臍尿管腺癌。本組重點對原發性膀胱腺癌進行分析，其屬于膀胱腺癌的罕見類型，僅占本組的0.48%。文獻報道[2]原發性膀胱腺癌主要來源于膀胱黏膜移行上皮化生，與腺性膀胱炎有關；本組例2的病理檢查中出現周邊黏膜呈慢性炎癥改變，伴Brunn細胞巢增生，其余3例未發現有炎癥改變。WHO(2016)腺性腫瘤分類已將原發性膀胱腺癌定義為單純腺體分化的上皮惡性腫瘤，無典型的尿路上皮癌成分。

3.2 臨床特征原發性膀胱腺癌好發于60歲左右的男性，具有高度侵襲性，易復發[3]。其臨床表現多以間斷性肉眼血尿和膀胱刺激征為主，與膀胱尿路上皮癌相似，但臨床癥狀出現較晚，無特異性，發現時常為腫瘤晚期。該病首選手術治療，且對放、化療不敏感[4]。本組例1以腰痛、血尿就診，例2體檢發現，例3以無痛性血尿就診，例4以排尿困難、尿潴留就診。本組例3在1個月內出現肺、骨多處轉移；例2于電切術后18個月出現復發；因此早期診治尤為重要。

3.3 病理診斷原發性膀胱腺癌鏡下表現多以不規則腺管樣結構排列，細胞異型性比較明顯，但常與消化道來源的繼發性膀胱腺癌混淆。明確腫瘤是否為原發性膀胱腺癌，需結合鏡下表現和患者病史[5]，本組4例患者均通過消化內鏡檢查和腹部B超排除胃腸道來源的可能，并且通過免疫組化進一步證實4例均為原發性膀胱腺癌。本組4例確診原發性膀胱腺癌的主要標準是鏡下表現和病史結合，免疫組化起輔助作用，病史是在組織學的基礎上排除轉移性腫瘤的可靠依據。本組例4出現膀胱腺癌的同時，又出現絨毛狀管狀腺瘤，其在泌尿系統中極為少見，伴有惡性腫瘤的膀胱絨毛狀管狀腺瘤患者預后較差，且易復發，應引起重視。

3.4 鑒別診斷(1)腺性膀胱炎：該疾病臨床表現與原發性膀胱腺癌相似，均可見腺管，但是細胞無異型性，也無浸潤性生長的特點。(2)轉移性胃腸道腺癌：兩者形態學十分相似，主要依靠胃腸道病史進行鑒別，輔以免疫組化檢測。(3)前列腺腺癌：腫瘤細胞排列呈腺泡或篩狀結構，核仁異常增大，但是前列腺腺癌的前列腺特異性抗原(PAS)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)均陽性，而在原發性膀胱腺癌中常為陰性。(4)子宮內膜腺癌：患者常有絕經后陰道出血，B超示有宮腔占位，免疫組化標記vimentin陽性對診斷有幫助。

3.5 治療及預后原發性膀胱腺癌的治療以手術切除為主，輔以放、化療。也有研究表明[6]原發性膀胱腺癌對放、化療不敏感，且無標準的治療方案，早期的診斷尤其重要。當原發性膀胱腺癌出現癥狀的時候往往處于腫瘤晚期，大多數腫瘤已經侵及肌層甚至侵出漿膜層，早期對有癥狀患者行B超、CT并結合膀胱鏡檢查，從而擬定最佳治療方案[7]。另外，也有研究表明[8]，腫瘤分期、發病部位、浸潤深度以及腫瘤大小是影響患者預后的危險因素。本組例3腫瘤分期較晚，并出現肺、骨的多處轉移，在確診后33個月死亡，2例健在，1例失訪。此外，本組膀胱絨毛狀管狀腺瘤不僅臨床罕見，而且常伴發惡性腫瘤，部分患者瘤組織具有外瘤內癌的特點，屬于癌與瘤混合性質[9]。筆者建議，活檢疑似絨毛狀管狀腺瘤時應完整切除送檢，以免漏診。

綜上所述，在膀胱腺癌中比較常見的為繼發性膀胱腺癌，常與原發性膀胱腺癌混淆，需借助病史和其他檢查進行診斷。