反極向乳頭狀腎腫瘤1例

石素素，王 衛，張仁亞

患者男性，46歲，3年前體檢發現右側腎占位2天入院。查體：雙側腎區無叩擊痛，雙側輸尿管走行區無壓痛。CT示右腎中下部占位性病變，腎癌可能性大(圖1)。術前診斷為右側腎占位，患者行腹腔鏡下右側腎部分切除術，術中見右腎腹側中部有一類圓形外突腫物，直徑約2.0 cm，術中診斷為右側腎占位，右側腎囊腫。遂行手術切除術。腫瘤直徑約2.0 cm，組織黃白色相間，包膜完整，術后切除組織送病理檢查。

圖1 CT示右腎下部占位性病變，突向被膜外 圖2 腫物包膜完整，呈乳頭狀生長方式 圖3 乳頭水腫、擴張囊性變 圖4 細胞胞質嗜酸顆粒狀，細胞核位于頂端，呈反極向排列 圖5 瘤細胞GATA3強陽性，EnVision兩步法 圖6 Ki-67增殖指數﹤1%，EnVision兩步法

病理檢查眼觀：部分腎及周圍脂肪組織，大小4 cm×4 cm×3 cm，切開見一腫物，大小3.3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白、灰褐色，囊實性，質軟。鏡檢：低倍鏡下，腫物包膜完整(圖2)，呈乳頭狀或管狀乳頭狀結構，纖細的纖維血管軸心，部分腫瘤間質伴淋巴細胞浸潤，可出現水腫和玻璃樣變，乳頭尖端可出現囊性擴張(圖3)；高倍鏡下，病變由大小較一致的立方到柱狀單層嗜酸性細胞覆蓋，管腔邊緣光滑，細胞溫和，胞質呈細小顆粒狀，細胞核圓形規則，呈特征性的位于與基膜相對的胞質頂端，核仁不明顯(圖4)。免疫表型：CK(AE1/AE3)、MUC1、GATA3(圖5)、L1CAM均陽性；AMACR(P504S)弱陽性，CD10、CD117、vimentin、CA9、Cathepsin K、TFE3和ALK均陰性；Ki-67增殖指數﹤1%(圖6)。熒光原位雜交檢測顯示7號、17號染色體三體以及Y染色體缺失，分子檢測大多存在KRAS突變，本例KRAS突變在12位密碼子c.520G>T。

病理診斷：反極向乳頭狀腎腫瘤(papillary renal neoplasm with reverse polarity, PRNRP)。

討論PRNRP于2019年由Al-Obaidy等[1]首次報道。PRNRP罕見且形態學特殊，約占乳頭狀腎細胞癌的4%[2]，國外報道7例，國內[3-4]僅報道2例。2003年，Yves等[5]發現部分乳頭狀腎細胞癌預后良好，并首次將其命名為“嗜酸細胞樣型乳頭狀腎細胞癌”，之后被稱之為“具有低級別細胞核特征的乳頭狀腎細胞癌”“核型倒置的嗜酸細胞型乳頭狀腎細胞癌”“低級別嗜酸性乳頭狀腎細胞癌”和“4型乳頭狀腎細胞癌”。

乳頭狀腎細胞癌預后較差，可能與其較高的核分級和核分期有關[6]，最新研究結果表明，WHO/ISUP分級和腫瘤結構(包括一些特定的形態學模式)，比經典的分型更能預測結果。Trpkov等[7]提出新的乳頭狀腎細胞癌分類：雙相性、實性、Wathin樣和反極性的乳頭狀腎腫瘤。該建議目前尚未得到GUPS的認可，需進一步驗證。PRNRP主要的乳頭狀結構、7號和17號染色體的增加和Y染色體的丟失，以及GATA3表達和絕大多數(80%～90%)存在的KRAS突變，提示這可能是一種獨特的腫瘤類型，在目前的分類中傾向于乳頭狀腎細胞癌的一個新亞型。

目前尚不清楚PRNRP的特征性頂核的發生機制，Tong等[8]與Kiyozawa等[9]認為GATA3表達于泌尿系統的遠端腎單位和尿路上皮，腎近端小管標志物CD10、CD15和AMACR陰性或局灶陽性提示PRNRP可能來源于遠曲小管或集合管。

PRNRP患者的年齡范圍為46～80歲，平均年齡64歲，中位年齡66歲，男女患病率相近，大多無臨床癥狀，多為影像學檢查中偶然發現，腫瘤直徑通常小于其他類型的乳頭狀腎細胞癌，直徑0.6～3 cm，平均直徑1.63 cm，中位直徑1.4 cm，WHO/ISUP核分級較低(多為1～2級)，臨床分期低，均為pT1級[3]。本例為46歲男性，同樣為體檢發現腎占位，行部分腎切除術，術后隨訪10個月，患者狀態良好，后期仍會繼續隨訪。Chang等[2]提出以下4個診斷標準：(1)以突出的細乳頭狀或管狀乳頭狀生長為主；(2)局灶性或彌漫性間質玻璃化；(3)嗜酸性細顆粒細胞質；(4)低級別(WHO/ISUP 1～2級)頂核。PRNRP也可出現胞質內含鐵血黃素、管腔狀結構形成、鞋釘細胞、囊性變、胞質內空泡、水腫性乳頭狀核、淋巴細胞套以及泡沫狀組織細胞聚集。此外，亦發現3個尚未描述的形態學特征：局灶性透明細胞改變，肥大細胞浸潤以及化生骨的形成。在隨后的研究中發現PRNRP的乳頭透明化和瘤周淋巴組織聚集發生率明顯高于其他乳頭狀腎細胞癌。

PRNRP需與以下病變鑒別：(1)普通乳頭狀腎細胞癌：Ⅰ型具有管狀、乳頭狀結構，乳頭纖細，乳頭表面被覆單層立方上皮，細胞形態溫和，胞質嗜堿，核呈低級別，沿基膜排列，間質常有泡沫細胞聚集。Ⅱ型具有寬大的乳頭結構，被覆假復層上皮，細胞相對較大，胞質相對豐富，嗜酸性，核級別較高，可見清晰的核仁，免疫組化強表達vimentin、P504S，可表達CK7，不表達CK34βE12和GATA3；而PRNRP細胞核級別低，位于乳頭頂端，呈倒置反極向排列，免疫組化表達GATA3和CK34βE12。熒光原位雜交7號、17號染色體三體及Y染色體的缺失，以及具有KRAS基因突變。有文獻報道，CK34βE12可能也是PRNRP比較特異的免疫組化標志物。(2)腎乳頭狀腺瘤：腫瘤直徑小、無包膜，無轉移，細胞核不具有PRNRP的特征，在WHO(2016)腎腫瘤分類中被認為是乳頭狀腎細胞癌的前驅病變，但Chang等[2]報道D型腎乳頭狀腺瘤也存在7號、17號染色體三體以及Y染色體的缺失，可能是PRNRP的一種類似物，有關D型腎乳頭狀腺瘤尚待深入探究。(3)透明細胞乳頭狀腎細胞癌：其具有乳頭狀結構，內襯透明細胞，核偏離基底，形成特征性的核下空泡，核級別低，缺少泡沫細胞及砂礫體，免疫組化強表達CK7及CAIX，不表達P504s，其中CAIX呈特征性的“杯口”狀細胞膜著色。(4)Xp11.2易位相關性腎細胞癌：主要為年輕患者，具有透明細胞和乳頭狀結構，間質砂礫體鈣化，免疫組化低表達CK、EMA，Cathepsin K和TFE3表達或FISH檢測TFE3基因重排，有利于鑒別PRNRP。

PRNRP的生物學行為較為惰性，臨床多采取腎臟部分切除或根治性腎臟切除術，效果良好。已報道的PRNRP病例均處于低分期，預后較好，無復發或轉移，最長隨訪222個月。由于該腫瘤比較罕見，關于其發病機制及組織學起源等仍需進一步完善，尚需積累更多病例和隨訪資料深入探討其生物學行為，因此，從乳頭狀腎細胞癌中區分出PRNRP從而進行針對性的靶向治療，具有積極的臨床意義。