奧馬珠單抗對兒童難治性過敏性哮喘伴鼻炎的療效及其外周血tIgE和EOS計數的影響

鐘志娟 王 靈 馮小偉 李春燕（海南省人民醫院，海南醫學院附屬海南醫院兒科，海口 570311）

隨著城市化進程不斷推進，兒童過敏性哮喘及鼻炎等呼吸道過敏性疾病發病率呈逐漸遞增趨勢，嚴重影響患者正?；顒雍蜕钯|量，給家庭和社會帶來沉重負擔。流行病學研究顯示，2010年3～14歲兒童過敏性哮喘發病率為3.02%［1］，2011 年6～13 歲兒童變應性鼻炎平均發病率為9.8%［2］。過敏性哮喘和鼻炎是由血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導的Ⅰ型變應性疾病。奧瑪珠單抗是人源克隆抗IgE 抗體，是變態反應領域的第一個靶向藥物，抗IgE 的特異性抗體可結合并中和血液循環中的IgE 抗體，并下調炎癥細胞表面IgE 受體表達，主要用于治療中-重度持續性過敏性哮喘［3］。雖然國內已批準奧馬珠單抗用于臨床，但國內關于其對難治性過敏性哮喘伴鼻炎的研究報道較少。本研究回顧性分析84例難治性哮喘伴鼻炎患兒臨床資料，觀察奧馬珠單抗的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 收集海南省人民醫院2019年6月至2020 年6 月診治的過敏性哮喘伴鼻炎患兒臨床資料，對其進行回顧性分析。入組的84例患兒根據其意愿分為試驗組和對照組，每組42例。試驗組中男27 例，女15 例，年齡（10.30±2.24）歲；對照組中男22 例，女20 例，年齡（10.60±1.86）歲，2 組患兒性別（χ2=1.22，P＞0.05）和年齡（t=0.84，P＞0.05）差異無統計學意義，具有可比性。

入組標準：參照中國過敏性哮喘診治指南（第1版，2019年）［4］以及變應性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）［5］，并符合以下條件：①臨床診斷為難治性中重度哮喘［6］：入組前接受中劑量吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）/長效β2 受體激動劑（long acting beta-agonists，LABA）治療3 個月以上仍不能完全控制癥狀；②血清總免疫球蛋白E（total immunoglobulin，tIgE）水平為30～1 500 U/ml；③血清過敏原檢查至少一種過敏原為陽性；④愿意接受隨訪，患者檔案記錄完整。排除標準：①對奧馬珠單抗活性成分或其他任何輔料有過敏反應的患兒；②患兒處于哮喘急性加重治療期；③肝、腎、心等功能嚴重不全者。所有患兒及家屬知情同意。

1.1.2 試劑與儀器 血液學檢測儀器和試劑盒（歐蒙醫學診斷技術有限公司）；邁瑞5800全自動血細胞分析儀及試劑（深圳邁瑞公司）；呼氣峰流速儀（上海丸博科技有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組：中高劑量布地奈德氣霧劑（阿斯利康制藥，批號：YBH06092003）+沙美特羅替卡松粉吸入劑（葛蘭素史克，批號：JX20010143）+孟魯司特鈉片（默沙東，批號：J20130047）及丙酸氟替卡松鼻噴霧劑（葛蘭素史克，批號：JX20100068）+地氯雷他定片（葛蘭素史克，批號：JX20150318）。治療過程中，抗過敏藥物根據患者癥狀進行階梯降級升級調整。試驗組：在對照組治療方案基礎上給予奧馬珠單抗（諾華制藥，批號：JS20140060）。根據患者治療前測定的血清tIgE（U/ml）和體質量（kg），按照說明書劑量表確定奧馬珠單抗合適的給藥劑量和給藥頻率，連續治療6個月。

1.2.2 療效評估

1.2.2.1 血液學檢測：采用印跡法測定患兒治療前后血清tIgE水平。采用邁瑞5800全自動血細胞分析儀統計血液中嗜酸性粒細胞（eosinophilic，EOS）計數。

1.2.2.2 呼氣峰值流速（peak expiratory flow，PEF）檢測 采用呼氣峰流速儀檢測PEF 占正常預計值的百分比。

1.2.2.3 哮喘日間癥狀評分（daytime asthma symptom scores，DASS）5 分：癥狀嚴重，患者無法工作及正常生活；4 分：1 d 中較多時間癥狀較重，對工作和生活有影響；3 分：1 d 中較多時間有輕微癥狀，但對生活和工作影響不大；2 分：2 次或2 次以上癥狀持續時間較短；1分：少許癥狀，持續時間非常短；0分：無癥狀［7］。

1.2.2.4 哮喘夜間癥狀評分（nighttime asthma symptom scores，NASS）4 分：晚上不能入睡；3 分：醒來多次；2 分：醒來2 次，包括早醒；1 分：醒來1 次或早醒；0分：無癥狀［7］。

1.2.2.5 鼻炎癥狀總評分（total nasal symptoms score，TNSS）噴嚏：1 次連續噴嚏個數≥11 個為3 分；6～10個為2分；3～5個為1分；＜3個為0分。鼻塞：幾乎全天用口呼吸為3 分；間歇或交互性鼻塞為2 分；有意識吸氣時為1 分；無癥狀為0 分。流涕：每日擤鼻次數≥10 個為3 分；5～9 個為2 分；≤4 個為1 分；無癥狀為0 分。鼻癢：蟻行感，難以忍受為3 分；蟻行感，但可忍受為2 分；間斷鼻癢為1 分；無癥狀為0分。4個鼻部癥狀評分之和為TNSS［7］。

1.2.2.6 哮喘藥物積分（total asthma medication score，TAMS）及鼻炎藥物積分（total rhinitis medica?tion score，TRMS）局部用糖皮質激素（鼻用或吸入）為2 分；支氣管擴張藥為1 分；白三烯拮抗劑為1分；口服、鼻用抗組胺藥為1分，累計總分即為藥物評分［7］。

1.3 統計學分析 采用SPSS24.0軟件進行統計學分析。計數資料采用卡方檢驗。符合正態分布的計量資料采用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數［25 分位數；75 分位數］（M［Q1；Q2］）描述，組內比較均采用Firedman 非參數檢驗，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患兒治療前后tIgE 水平和EOS 計數 與治療前相比，2 組患兒治療后tIgE 水平和EOS 計數均顯著降低（P＜0.05）。治療前試驗組患兒tIgE 水平顯著高于對照組，而治療后明顯低于對照組（P＜0.05）；2 組患兒治療前EOS 計數差異無統計學意義（P＞0.05），治療6 個月后試驗組顯著低于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 2組治療前后tIgE水平和EOS計數比較（M［Q1；Q2］，n=42）Tab.1 Comparison of tIgE level and EOS count before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42）

2.2 2 組患兒治療前后肺功能水平比較 與治療前相比，治療后試驗組患兒PEF%顯著改善（P＜0.05），而對照組患兒PEF%差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前2 組患兒PEF%差異無統計學意義（P＞0.05），治療后試驗組顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 2組治療前后肺功能水平（PEF%）比較（M［Q1；Q2］，n=42）Tab.2 Comparison of lung function levels（PEF%）before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42）

2.3 2 組患兒治療前后癥狀評分比較 與治療前相比，2 組患兒治療后DASS、NASS 和TNSS 均明顯降低（P＜0.05）。2組患兒治療前DASS和TNSS差異無統計學意義（P＞0.05），試驗組NASS 明顯高于對照組（P＜0.05）；治療后試驗組DASS、NASS 和TNSS均顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 2組治療前后哮喘和鼻炎癥狀評分比較（M［Q1；Q2］，n=42，分）Tab.3 Comparison of asthma and rhinitis symptoms scores before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42，score）

2.4 2 組患兒治療前后藥物積分比較 對照組治療前后TAMS 差異無統計學意義（P＜0.05），治療后試驗組TAMS、TRMS 以及對照組TRMS 均顯著降低（P＜0.05）。2 組患兒治療前TRMS 差異無統計學意義（P＞0.05），試驗組TAMS 明顯高于對照組（P＜0.05）；治療后試驗組TAMS 和TRMS 均顯著低于對照組（P＜0.05，表4）。

表4 2組治療前后藥物積分比較（M［Q1；Q2］，n=42，分）Tab.4 Comparison of drug scores before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42，score）

3 討論

IgE 在過敏性哮喘及鼻炎等IgE 介導的過敏反應中具有重要意義，當特應性個體暴露于變應原時，活化B 細胞分化為漿細胞分泌IgE［8］。IgE 主要與高親和力受體（FcεRⅠ）結合，介導過敏性炎癥級聯反應。變應原-IgE復合物與效應細胞如嗜堿粒細胞及肥大細胞FcεRⅠ結合，釋放炎癥遞質，導致氣道分泌黏液及氣道平滑肌收縮等（速發相反應），IgE還可與樹突狀細胞FcεRⅠ結合，導致患者再次出現喘息等癥狀（遲發相反應）［9］。奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可結合至IgE的Fc部分，產生可溶性免疫復合物，從而阻止IgE 抗體附著到FcεRⅠ以及在細胞表面發生交聯［10］。奧馬珠單抗可迅速降低血清中游離的IgE 水平，以及在嗜堿性粒細胞、樹突狀細胞和單核細胞中FcεRⅠ的表達［11］。奧馬珠單抗直接與IgE 上被2 個IgE 受體識別的區域結合，有效地阻斷IgE 結合至這些受體，但不識別結合了IgE的受體，故無致敏性［12］。

國外通過對中度至重度過敏性哮喘患者進行奧馬珠單抗治療的Ⅲ期臨床試驗，最終明確了奧馬珠單抗的療效和安全性［13-15］。所有Ⅲ期臨床試驗中，奧馬珠單抗能夠降低哮喘發作和提高糖皮質激素的生物利用度［13-15］。接受奧馬珠單抗治療后，患者吸入性糖皮質激素劑量、哮喘癥狀、藥物使用顯著降低，同時患者生活質量有所提高［13-14］。對中度到重度重過敏性哮喘患者，奧馬珠單抗可降低重度哮喘急性發作率，以及對不定期門診、急診、住院的需求［15］。多項隨機對照研究結果表明，在ICS 基礎上使用奧馬珠單抗可減少中重度過敏性哮喘兒童患者急性發作和季節性急性發作，改善哮喘癥狀［16-17］。國內奧馬珠單抗Ⅲ期臨床試驗結果顯示，對于中劑量ICS+LABA 治療后部分控制或未控制的過敏性重癥哮喘患者，給予奧馬珠單抗治療24周后肺功能、哮喘癥狀及生活質量等得到顯著改善［18］。國內馬婷婷等［19］研究顯示，奧馬珠單抗治療3 個月后患者鼻部癥狀明顯改善，哮喘控制情況良好，生活質量顯著提高，FEVl占預計值百分比得到明顯改善，哮喘急性發作次數減少。本研究同樣發現，連續注射6 個月奧馬珠單抗聯合ICS+LABA 治療可顯著改善患兒肺功能水平，哮喘日間和夜間癥狀評分顯著降低，哮喘藥物積分明顯降低，效果明顯優于單純的抗過敏藥物治療。

雖然奧馬珠單抗目前還未被納入變應性鼻炎治療，但國外已有不少文獻報道奧馬珠單抗在變應性鼻炎中的應用及臨床療效。一個系統性綜述和RCT 的Meta 分析顯示，奧馬珠單抗可減少變應性鼻炎患者癥狀，減少緩解藥物使用，提高患者生活質量［20-21］。CORREN 等［22］發現，奧馬珠單抗對季節性或常年性變應性鼻炎及花生引起的嚴重過敏反應患者均有確切療效。研究發現，奧馬珠單抗對中-重度AR 治療效果尤其理想，可明顯改善患者相關癥狀并縮短發作時間［23］。臨床試驗證明，奧馬珠單抗可明顯降低血清IgE 濃度、改善鼻黏膜激發試驗患者臨床癥狀，但對局部IgE 合成無明顯影響［24］。本研究中所有患兒均伴有變應性鼻炎，奧馬珠單抗聯合抗過敏藥物治療可顯著降低鼻炎癥狀評分，減少鼻炎藥物使用，且效果明顯優于單純對癥藥物。同時本研究還分析了治療前后tIgE水平和EOS計數變化，發現奧馬珠單抗可顯著降低過敏性哮喘伴鼻炎患兒tIgE 水平和EOS 計數，與肖幸幸等［25］研究結果一致。

綜上，本研究發現奧馬珠單抗治療可顯著改善難治性過敏性哮喘伴鼻炎患兒肺功能、臨床癥狀，減少抗過敏藥物使用，并顯著降低tIgE 水平和EOS計數。奧馬珠單抗治療費用十分昂貴，目前主要用作二線或附加藥物治療中-重度哮喘。同時國內奧馬珠單抗臨床應用時間尚短，遠期療效和安全性有待進一步觀察。