參丹散結膠囊聯合奧希替尼治療Ⅳ期非小細胞肺癌臨床觀察

潘方舒 闕國勇

肺癌是我國發病率、死亡率最高的腫瘤[1]，其中大約80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。隨著藥物治療的不斷發展，2021版美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將靶向治療藥物奧希替尼納入表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的晚期NSCLC 患者的一線治療中[3]。但隨著奧希替尼的臨床廣泛應用，其毒副作用逐漸展露，主要為皮膚反應（包括皮膚瘙癢、干燥、皮疹）和腹瀉。臨床實踐表明，中醫藥在抗腫瘤治療上具有獨特優勢[4-5]。既往實驗表明，參丹散結膠囊具有健脾益氣、活血祛瘀、化痰理氣的功效，在治療腫瘤方面，能明顯提高治療效果，降低化療藥物的毒副反應[6-7]。本研究觀察參丹散結膠囊聯合奧希替尼靶向治療對Ⅳ期NSCLC 的療效，以更好地指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集浙江省溫州市中醫院腫瘤科在2019 年1 月至2021 年1 月收治的80 例EGFR 基因突變型Ⅳ期NSCLC 患者的資料進行回顧性研究，根據其治療方案分為觀察組和對照組，其中觀察組44例，采用參丹散結膠囊聯合奧希替尼靶向治療；對照組36 例，采用奧希替尼靶向治療。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》倫理原則。

1.2納入標準（1）細胞學或病理學結果提示為EGFR 基因突變的NSCLC 患者，以美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的《非小細胞肺癌TNM 分期（第八版）》為依據[8]，分期為Ⅳ期且至少有一個原發灶或轉移灶雙徑可測量病灶（＞2cm）；（2）年齡范圍為18～80 歲；（3）KPS 評分[9]（Karnofsky Performance Status，卡氏功能狀態評分）在60 分以上；（4）無其他惡性腫瘤病史。

1.3排除標準（1）難以控制的其他疾病，如嚴重的感染、出血、腸梗阻等；（2）各種原因終止治療的患者。

1.4治療方法 兩組患者治療期間均未使用其他免疫制劑及中藥制劑。對照組：奧希替尼（泰瑞沙，AstraZeneca AB 生產，規格：80mg×30 片，批號2101144）每次1 片，每天1 次，連續口服42d；觀察組：在對照組治療基礎上，加用參丹散結膠囊（山東綠因藥業有限公司生產，規格：0.4g×48 粒，批號136181101）每次6 粒，每天3 次，持續藥物治療42d。

1.5觀察指標

1.5.1生活質量改善評價 采取KPS 評分[9]評價患者生存質量。提高：治療后KPS 評分升高≥10 分；穩定：治療后KPS 評分升高＜10 分或較治療前降低＜10分；降低：治療后KPS 評分降低≥10 分。生存質量總改善率=（提高例數+穩定例數）/總例數×100%。

1.5.2不良反應 比較兩組皮膚反應（包括皮膚瘙癢、干燥、皮疹）和腹瀉的發生率。

1.6療效標準 根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[10]，評估患者治療后臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4 周；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4 周時間；疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和未達PR，或增大未達PD；疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現新病灶。有效率=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%。

1.7統計學方法 應用SPSS 22.0 統計軟件進行統計學分析，對本研究的所有資料均進行正態性檢驗，對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較使用獨立樣本t 檢驗，計數資料采用頻數進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、病程等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），均有可比性。見表1。

表1 兩組Ⅳ期非小細胞肺癌患者一般資料比較

2.2兩組患者生活質量改善評價比較 治療后，觀察組患者生活質量總改善率88.64%（39/44），對照組總改善率69.44%（25/36）。觀察組治療42d 后生活質量總改善率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組Ⅳ期非小細胞肺癌患者生活質量改善評分比較

2.3兩組患者臨床療效比較 經過42d 治療后，觀察組CR 9 例，PR 21 例，有效率68.18%（30/44），對照組CR 4 例，PR 12 例，有效率44.44%（16/36）。觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組Ⅳ期非小細胞肺癌患者臨床療效比較

2.4兩組患者不良反應發生率比較 治療后，觀察組患者發生腹瀉14 例，皮膚反應17 例，對照組患者腹瀉20 例，皮膚反應22 例，觀察組不良反應（腹瀉、皮膚反應）發生率較對照組明顯低，差異有統計學意義（χ2=4.565、4.003，P＜0.05）。

3 討論

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位居首位[11]。手術是治療NSCLC 最有效方法，但大約70%～75%的NSCLC 患者確診時就已失去手術可能[2]。隨著NSCLC 治療手段不斷發展，靶向治療、免疫治療逐漸步入人們的視野。奧希替尼是一種強效、不可逆的第三代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor -tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs），對NSCLC 患者的EGFR-TKI致敏突變和T790M 耐藥突變均具有選擇性[12]。研究表明，奧希替尼靶向治療可以延緩疾病進展，提高患者生存率，并且改善患者生活質量[13-14]。

中醫學認為，腫瘤為飲食不節、外感諸邪、七情內傷、臟腑功能紊亂等多種因素作用使機體陰陽失調，氣血運行失司，痰濕郁結、氣血瘀滯、火熱蘊結等相互交結而成。本研究使用的參丹散結膠囊由人參、黃芪、白術、瓜蔞、半夏、全蝎、蜈蚣、雞內金、厚樸、枳殼、郁金、丹參等制成。方中人參、黃芪補益肺脾之氣，白術健脾益氣，厚樸、枳殼理氣行氣，半夏、瓜蔞化痰散結，雞內金健脾消食，郁金行氣解郁，丹參活血祛瘀止痛，全蝎、蜈蚣相須為用，有解毒散結通絡之效，全方共奏益氣活血、祛瘀消痰、活血解毒之功效。人參是參丹散結膠囊中重要組成藥物之一，其主要成分人參皂苷具有抑制腫瘤生長的特異性作用，包括抑制轉移和血管生成，增強化療敏感性和放療敏感性，逆轉多藥耐藥[15]。其可通過抑制Notch/HES1通路引起細胞凋亡，從而抑制肺癌細胞增殖[16]。有研究顯示，參丹散結膠囊能提高患者NK 細胞活性，升高CD3+、CD4+、T 細胞亞群比例及CD4+/CD8+比值，增強患者的免疫功能，提高治療有效率，并且能降低化療的毒副作用[6，17]。本研究結果顯示，參丹散結膠囊聯合奧希替尼治療組患者的臨床療效及生活質量顯著高于奧希替尼單藥組，而皮膚反應及腹瀉的不良反應發生率顯著降低。然而，具體機制需要進一步研究證明。

綜上所述，參丹散結膠囊聯合奧希替尼治療IV期NSCLC，有更好的治療效果，可降低靶向藥物不良反應，提高患者生活質量。