基于數據挖掘的蔣益蘭教授治療肝癌的方藥規律研究

趙磊　唐蔚　宋程　孔賢

〔摘要〕 目的 探討國家級名醫蔣益蘭治療肝癌的用藥規律，指導臨床實踐和新藥開發。方法 通過對臨床病例的前瞻性研究和設計，采用結構化病例模塊“中醫傳承計算平臺V3.0”，采集2018 年 2 月至 2019 年 3 月蔣益蘭教授門診的210例肝癌患者病歷，305 次就診記錄，采用軟件集成的數據挖掘方法，對數據庫進行癥狀、證型、治法、方劑、中藥藥性分布及頻次統計，挖掘組方規律。結果 肝癌患者常見肋痛、腹脹、口干等癥狀，其證型有肝瘀脾虛證、濕熱毒結證、肝虛脾困證、肝腎陰虛證，常用治法為健脾益氣、軟堅散結、疏肝行氣，常用方劑為肝復方、健脾消癌方等，常用中藥有甘草、人參、白術、茯苓、柴胡等，藥性以平、溫、寒為主，藥味以甘、苦、辛為主，主歸脾、肝、肺經。治療肝癌的核心處方為人參、白芍、柴胡、郁金、香附、白花蛇舌草、茯苓、白術、法半夏、石見穿、枳殼、甘草。結論 蔣益蘭教授認為肝癌病性虛實夾雜，且多以虛為主，辨證須重視五臟，尤以肝脾為主，治療多用健脾益氣之品，擅用肝復方為基礎方隨癥加減，體現其臨證辨治“扶正祛邪，標本同治，兼顧脾胃”的學術思想。

〔關鍵詞〕 肝癌;辨證論治;蔣益蘭;名醫經驗;中醫傳承計算平臺;數據挖掘

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.03.016

〔Abstract〕 Objective To explore the medication rule of Jiang Yilan， a national famous doctor， in the treatment of liver cancer， to guide clinical practice and new drug development. Methods Through prospective research and design of clinical cases， the structured case module "TCM inheritance calculation platform V3.0" was used， the medical records and 305 medical records of 210 liver cancer patients from the outpatient department of professor Jiang Yilan from February 2018 to March 2019 were selected. The data mining method of software integration was used to analyze the distribution and frequency of symptoms， syndrome type， treatment， prescription and traditional Chinese medicine in the database， and to explore the rule of prescription. Results Liver cancer patients always had rib pain， abdominal distension， dry mouth and other symptoms. The syndrome types included liver stasis and spleen deficiency， damp-heat toxic syndrome， liver deficiency and spleen trapped syndrome， liver and kidney Yin deficiency syndrome. The commonly used treatment methods were invigorating the spleen and supplementing Qi， softening and strengthening the knot， soothing the liver and regulating Qi， and the commonly used prescriptions were liver compound， Jianpi Xiaoai Prescription， etc. Commonly used Chinese medicines included Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Renshen （Ginseng Radix Et Rhizoma）， Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizoma）， Fuling （Poria）， Chaihu （Bupleuri Radix）， etc. Medicinal properties were mainly flat， warm， cold， the taste was mainly sweet， bitter and spicy， mainly belonged to the spleen， liver and lung meridian. The core drugs to treat liver cancer were Renshen （Ginseng Radix Et Rhizoma）， Baishao （Paeoniae Radix Alba）， Chaihu （Bupleuri Radix）， Yujin （Curcumae Radix）， Xiangfu （Cyperi Rhizoma）， Baihuasheshecao （Hedyotis Diffusa）， Fuling （Poria）， Baizhu （Atractylodis Macrocephalae Rhizoma）， Fabanxia （Pinelliae Rhizoma Praeparatum）， Shijianchuan （Salvia Chinensis）， Zhiqiao （Aurantii Fructus）， Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）. Conclusion Professor Jiang Yilan believes that liver cancer is characterized by deficiency and excess， and mostly excess， and the five viscera organs， especially the liver and spleen should be paid attention to in syndrome differentiation. Spleen enhancing and Qi enhancing drugs should be used in the treatment， and is good at using the liver compound as the basic prescription add or decrease along with disease， which embodies his academic thought of "strengthening the body and eliminating pathogenic factors， simultaneous treatment of principal and subordinate symptoms， giving consideration to the spleen and stomach" in syndrome differentiation and treatment.

〔Keywords〕 liver cancer; syndrome differentiation and treatment; Jiang Yilan; famous doctor's experience; TCM inheritance calculation platform; data mining

肝癌作為我國常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中居于第二位，且發病率有明顯的地域差異，亞洲肝癌發病率明顯高于歐美地區，其全球范圍內死亡率亦不均衡[1]。原發性肝癌的病因尚不明確，目前，多認為與病毒性肝炎、飲食、寄生蟲、毒物等多因素綜合影響相關[2]。早期肝癌無特殊癥狀，發病隱匿，中晚期肝癌則癥狀明顯，常見的臨床表現有右腹部牽扯疼痛、進行性肝大、肝硬化、黃疸、肝區包塊或伴癌綜合征等;當肝表面的癌結節破裂后可引起劇烈腹痛，出血過多可導致失血性休克;中晚期肝癌以轉移病灶為首發表現。手術仍是治療肝癌的首選方法，也是唯一的根治手段，其預后相對較好，能最大限度地提高患者的生存周期，其中微創手術更是近年來的研究熱門[3]。但肝癌發病隱匿，常無特殊癥狀，且血供豐富易發生轉移，大多數患者就醫時已侵犯進展至Ⅲ、Ⅳ期，對于無法或錯過手術時機的患者常采用肝動脈栓塞化療、射頻消融、微波消融、經皮無水乙醇注射、高頻率超聲聚焦消融、中醫藥治療等[4]，亦有靶向藥物、免疫治療等新型手段[5]，并且已發現一系列miRNAs在肝癌進展中發揮重要的調控作用，如：miR-183[6]、miR-199a-3p[7]等。但中醫藥仍能憑借其獨特的理論認識和肯定的療效，在肝癌臨床治療中扮演著不可替代的角色[8]。例如，在控制癌痛方面發揮著積極的作用，無明顯不良反應[9]，減輕西藥、放化療不良反應，亦能穩定病灶、防止轉移、改善人的精神狀態與生存質量。中醫藥有著低毒性、多靶點、多環節的優勢，近年來，中藥介導線粒體防治肝癌成為研究熱點[10]。蔣益蘭教授是第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，湖南省名中醫，從事中醫腫瘤治療三十余年，在肝癌的治療上有著較高的造詣和豐富的經驗。筆者有幸跟師侍診，收獲頗豐，為更好地總結蔣教授辨治肝癌的學術經驗，筆者收集其肝癌門診病歷305則，挖掘其治療肝癌的診治規律。

1 資料與方法

1.1? 研究對象

選取2018年2月至2019年3月湖南省中醫藥研究院附屬醫院名醫堂蔣益蘭門診肝癌患者210例共計305診次，其中單次就診患者156例，復診患者54例。男性患者158例，女性患者52例，年齡32～87（56±9.61）歲。患者肝癌分期：Ⅱ期20例，ⅢA期73例、ⅢB期82例、ⅣA期25例、ⅣB期10例。

1.2? 診斷標準

肝癌的診斷標準參照《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[8]《肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015年版）》[11]。原發性肝癌的組織學分型：I級分化良好，核/質比接近正常，瘤細胞體積小，排列成細梁狀。Ⅱ級細胞體積和核/質比較I級增大，核染色加深，有異型性改變，胞漿呈嗜酸性顆粒狀，可有假腺樣結構。Ⅲ級分化較差，細胞體積和核/質比較Ⅱ級增大，細胞異型性明顯，核染色深，核分裂多見。Ⅳ級分化最差，胞質少，核深染，細胞形狀極不規則，黏附性差，排列松散，無梁狀結構[8]。

1.3? 納入標準

（1）符合原發性肝癌（病理組織學或細胞學診斷為肝細胞癌）的診斷標準，以肝癌為第一診斷，病理分型、分期、階段不限。（2）接受中醫藥治療，可合并放療、化療及免疫治療患者。（3）醫案中有完整處方記錄。（4）能積極配合服用中藥治療，經治療后療效判斷屬痊愈、顯效或有效者。

1.4? 排除標準

尚未得到有效控制的軀體疾病伴發的非原發性肝癌;患者在就診期間出現腫瘤急性進展，危及生命者;有嚴重精神病史且有自殘傾向的患者;懷孕及哺乳期患者。

1.5? 剔除標準

使用治療方案范圍內禁用的藥物或治療方法;納入后未按規定方案用藥者;服藥后失訪者。

1.6? 脫落標準

患者要求自行退出;患者依從性差，或出現夾雜癥、嚴重的腫瘤并發癥退出。

1.7? 數據采集與管理

采集患者一般信息（姓名、性別、年齡、職業、婚姻、民族、籍貫、工作地、主訴、現病史、既往史、婚育史、家族史、過敏史）、體檢情況、一般體格檢查及腫瘤診療相關信息和中醫辨證論治信息（四診及辨證依據等）。

1.8? 數據分析

采用“中醫傳承計算平臺（V3.0）”軟件，將原始數據錄入后進行分析，運用藥物使用頻次、組方規律分析、中藥聚類分析等功能進行規律挖掘，通過網絡可視化展示結果。

2 結果

2.1? 肝癌常見癥狀分布

305則肝癌病歷中，常見癥狀位居前11位的分別是肋痛、腹脹、口干、納差、乏力、口苦、夜寐差、嘔吐、腹痛、惡心、下肢水腫。其中，肋痛、腹脹、口干出現頻率較高（頻率>40%）。見表1。

2.2? 肝癌常見證型分布

305則肝癌病歷中，證型分為肝瘀脾虛證、濕熱毒結證、肝虛脾困證、肝腎陰虛證4種證型，其中肝瘀脾虛證最為多見。見表2。

2.3? 肝癌常見治法分布

305則肝癌病歷中，以健脾益氣、軟堅散結、疏肝行氣、清熱解毒、化痰軟堅、活血化瘀、利濕解毒法出現頻率最高，其中健脾益氣、軟堅散結最為常用。見表3。

2.4? 肝癌常用方劑分布

305則肝癌病歷中，肝復方、健脾消癌方、柴芍六君子湯、四君子湯、五皮飲、參苓白術散、八珍湯是蔣益蘭教授治療肝癌常用方劑，其中尤以肝復方、健脾消癌方最為常用。見表4。

2.5? 肝癌常用中藥分布

共使用中藥92味，使用頻率≥66%的中藥有12味，使用頻率從高至低依次為甘草、人參、白術、茯苓、柴胡、法半夏、半枝蓮、石見穿、枸杞子、陳皮、白芍、砂仁。見表5。

2.6? 肝癌藥物性味歸經分布

305則肝癌病歷中，共使用92味藥物，對藥物四氣、五味、歸經進行統計分析，出現頻率最高的3種藥性是平、溫、寒;藥味以甘味最多，其次為苦味、辛味;藥物歸經以脾經、肝經、肺經、腎經、心經為主。見表6。

2.7? 基于復雜網絡挖掘肝癌核心處方

采用“中醫傳承計算平臺（V3.0）”網絡分析法（設置邊權重>200）對藥物劃層分析，得到中藥核心處方。蔣益蘭教授健脾善用白術與茯苓配伍，其疏肝行氣善用郁金與香附配伍，而其治療肝癌的核心處方藥物為人參、白芍、柴胡、郁金、香附、白花蛇舌草、茯苓、白術、法半夏、石見穿、枳殼、甘草。見圖1。

3 討論

3.1? 病因病機

臨床上，肝癌往往纏綿難愈，其病因病機縱橫交錯，發現時多有轉移，屬于中醫學“脅痛”“肝積”“黃疸”等范疇[12]。《靈樞·刺節真邪》言： “積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，指出積聚的病根乃正氣不足。黃貴華[13]認為，肝癌屬標實本虛，“虛”乃腎陽虧虛不足，“實”多為濕熱、痰濁、瘀血等多種實邪互結。趙文霞[14]認為肝癌病因為正氣不足外加“癌毒”侵襲。蔣教授結合自身多年的臨床經驗，認為“腫瘤不是局部性病變，而是一種隸屬于全身的系統性病變”[15]。其中，關鍵的發病因素又分為“內因”與“外因”[16]。“外因”與外邪入侵、飲食、情志因素關系密切;而“內因”主要取決于機體的精神狀態和臟腑正氣虛實，正氣不足則邪氣叢生。蔣教授以全國名中醫潘敏求的肝癌“虛、瘀、毒”認識立論[17]，進一步提出“脾腎陽虛、瘀血內停、痰濁阻滯、毒邪入體”四者是肝癌的基本病機。七情怫郁，肝氣不舒，氣血運行不暢;或有黃疸不愈，濕濁不退，阻滯氣機;或外感蟲毒之邪，侵蝕肝膽，血絡瘀滯;或飲食不節，喜膏粱酒味，內生濕邪，均可導致肝失疏泄，氣滯血瘀，形成積聚。蔣教授還認為“積聚與正氣互為因果，正虛則積聚生，積聚日久則損傷正氣，正氣愈虛，氣血愈滯，形成惡性循環，并且病位在肝，與脾胃密切相關，后天氣血乏源，或久病及心腎，亦可出現心腎不交、虛實夾雜，甚至陰陽離決等多種復雜變化。”因此，在肝癌的醫治中不可忽視顧護后天之本，遵循“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”（《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》）。

3.2? 診治特色

蔣教授針對肝癌，提出“扶正祛邪，標本同治，兼顧脾胃”的治療總則，指明其“以臟腑氣血虧虛為本，氣滯、血瘀、毒邪、痰濕互結為標”虛實夾雜的病機特點。治標多為清熱解毒、化瘀解毒、活血化瘀、化痰軟堅、軟堅散結等法;治本多用健脾益氣、滋養肝腎、安神寧心等法。并且蔣教授注重“攻邪”與“補正”兩者之間的平衡，貫徹“攻其實勿忘其虛，補其虛勿忘其實”的整體治療理念。疾病初期、青壯年患者多實，以攻邪為主;疾病后期、老年人患者多虛，以補益為主，治療過程中重視健脾。

3.3? 辨證分型

目前，肝癌的中醫分型尚不統一，陳培豐[18]將肝癌分為早、中、晚3期，早中期以疏肝解郁為法，中晚期則以健脾益氣為法;曹振健團隊[19]則將肝癌分為氣滯血瘀證、脾虛濕困證、濕熱毒邪證、肝腎陰虛證4型。蔣教授將肝癌大體分為肝瘀脾虛證、濕熱毒結證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證4種證型。

3.3.1? 肝瘀脾虛證? 右脅部壓之刺痛，面色晦暗，少氣懶言，納減，腹瀉，舌淡有瘀斑瘀點，脈弦細。治以健脾理氣，化瘀軟堅，清熱解毒。

3.3.2? 濕熱毒結證? 脹痛灼熱，發熱，口干口苦，心煩易怒，小便尿黃，舌紅苔黃膩，脈數或滑。治以清熱利濕、化瘀解毒。

3.3.3? 脾虛濕困證? 神疲乏力，痞悶不舒，納呆便溏，舌淡有齒痕，苔厚膩，脈細弦或滑或濡。治以健脾理氣，化瘀軟堅，利濕解毒。

3.3.4? 肝腎陰虛證? 頭昏耳鳴，視物昏花，腰膝酸軟，腹痛隱隱，舌淡紅少苔或少津，脈細數。治以滋養肝腎，化瘀解毒。

3.4? 診療思路

通過數據分析發現，蔣益蘭教授用藥以平、溫、寒為主，藥味以甘味最多，其次為苦味、辛味。由于肝癌術后患者多有“氣血虧虛，余毒未盡”之象，蔣教授治以扶正，多用人參補益元氣，白術、茯苓健脾益氣，固養后天之本;佐以香附與郁金，兩藥皆能行氣解郁止痛;半夏配伍枳殼，散降有序，使脾氣運而痰自化;輔以半枝蓮、白花蛇舌草清熱瀉火、涼血解毒;若余毒不盡且能耐受者，加少量僵蠶、全蝎、壁虎等辛味藥攻毒抑癌，組成以六君子為基礎的肝復方。藥物歸經主歸脾、肝、肺、腎、心經，體現了蔣教授以健脾疏肝行氣、清熱解毒燥濕為重，契合“臟腑氣血虧虛為本，氣滯、血瘀、毒邪、痰濕互結為標”的病機。患者進行放療、化療后多有不良反應的產生[20]，例如：胃腸道反應、腎毒性、神經毒性、反射性炎癥等。蔣教授提醒此時應以減毒增效為法。若患者出現肝郁脾虛，熱毒陰傷證，多運用柴芍六君子湯加滋陰清熱之品疏肝健脾，養陰清熱;若出現脾氣虧虛證，有納差、腹瀉、便溏、惡心、嘔吐等癥狀，多運用健脾消癌方健脾益氣;若出現腎虛證，如腰膝酸軟、骨髓抑制等，常在健脾消癌方基礎上加益腎生髓藥物。晚期患者病情嚴重、病癥繁多、虛實夾雜，此期的治療原則是“健脾益腎，扶助正氣”，常規治療均無顯著療效，只能隨證施治，對癥處理，盡可能地改善患者臨床癥狀并延長患者生存周期。

核心方中君藥人參，可補中益氣，配伍益氣健脾除濕的白術、茯苓，補養后天，氣血生化有源，鼓邪外出;配以白花蛇舌草、石見穿清熱解毒，活血化瘀，祛癌毒之邪、除肝血之瘀、緩肝癌之痛;佐法半夏、枳殼健脾疏肝化痰，其性辛溫，亦可佐制清熱解毒之苦，防止傷及陽氣;并輔以柴胡、白芍清肝利膽、疏肝行氣，幫助機體調節氣機，一斂一收，疏肝而不傷陰血，再配合郁金活血以行氣，香附行氣以活血，四者合用，增強全方疏肝解郁、行氣活血之效;最后加用甘草，調和諸藥，緩解藥物烈性。《景岳全書·雜證謨·脾胃》云：“凡欲察病者，必須先察胃氣;凡欲治病者，必須常顧胃氣。胃氣無損，諸可無慮。”蔣教授以肝癌的病因病機為基礎，重在分期診治，把顧護脾胃、健脾升陽貫穿了治療的全過程，方藥中多用健脾益氣之品[21]。

參考文獻

[1] 周際昌.實用腫瘤內科治療[M].2版.北京：北京科學技術出版社， 2016：350-351.

[2] 陳灝珠，鐘南山，陸再英，等.內科學[M].人民衛生出版社：北京，2018：429-430.

[3] 李文鋒，周? 任，龐志東.原發性肝癌的微創治療現狀及進展[J].微創醫學，2020，15（4）：512-514.

[4] 徐? 克，邵海波.肝癌介入治療新進展[J].肝癌電子雜志，2020，7（3）：2-6.

[5] 陳建國，朱源榮.黨旗引領下的腫瘤防治研究：啟東肝癌防治現場研究50年掠影[J].中國腫瘤，2021，30（8）：561-575.

[6] 靳海科，劉? 意，武? 衛.miR-183靶向CX3CL1基因調控肝癌細胞MICA/B表達和增加NK細胞對肝癌細胞殺傷作用[J].免疫學雜志，2021，37（3）：192-201.

[7] 李振洋.miR-199a-3p和RIG-I在肝癌發生中的作用及機制研究[D].上海：中國人民解放軍海軍軍醫大學，2021.

[8] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.原發性肝癌診療規范（2017年版）[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（8）：1419-1431.

[9] 劉成海，危北海，姚樹坤.肝硬化中西醫結合診療共識[J].中國中西醫結合消化雜志，2011，19（4）：277-279.

[10] 李? 振，王? 科，王凱強，等.中藥介導線粒體防治肝癌的研究進展[J].中草藥，2022，53（2）：575-589.

[11] 中國抗癌協會.肝門部膽管癌規范化診治專家共識（2015）[J].中華肝膽外科雜志，2015，21（8）：505-511.

[12] 吳玉瀟，盛慶壽.中醫藥治療原發性肝癌的研究進展[J].廣西醫學，2020，42（4）：483-485.

[13] 梁? 琪，羅鵬基，曾思敏，等.黃貴華治療原發性肝癌經驗[J].河南中醫，2020，40（8）：1204-1207.

[14] 梁浩衛.趙文霞診療原發性肝癌經驗介紹[J].新中醫，2020，52（19）：190-192.

[15] 周? 堅，王其美，陳思勤，等.蔣益蘭主任醫師治療肺癌經驗[J]. 湖南中醫雜志，2011，27（1）：30-31.

[16] 宋? 琳，蔣益蘭.淺析蔣益蘭教授辨治惡性腫瘤的學術觀點[J]. 湖南中醫藥大學學報，2017，37（9）：952-954.

[17] 杜小艷.潘敏求治療原發性肝癌經驗[J].湖南中醫雜志，2014，30（11）：23-25.

[18] 袁海英.陳培豐教授治療肝癌經驗[J].浙江中西醫結合雜志，2009，19（12）：744-745.

[19] 曹振健，楊炳奎.中醫藥治療26例中晚期原發性肝癌的臨床觀察[J].中華實用中西醫雜志，2006，19（17）：2108-2109.

[20] 唐? 蔚，宋? 程.蔣益蘭治療大腸癌經驗[J].湖南中醫雜志，2014，30（12）：25-26.

[21] 趙? 曄，蔣益蘭，唐建清.蔣益蘭從脾胃論治老年中晚期胃癌經驗[J].湖南中醫雜志，2020，36（7）：21-23.