血栓彈力圖指導肝硬化出血患者輸血治療的臨床研究

邱 秋 高 青 李 春 王國珍 張 樂 李國均

1 重慶市合川區人民醫院消化內科 401520； 2 重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科；3 重慶市合川區人民醫院檢驗科； 4 重慶市合川區人民醫院血液內科

急性上消化道出血是消化內科的常見急危重癥，病情兇險，死亡率高，尤其是肝硬化食管胃底靜脈曲張(Gastroesophageal varices,GOV)出血，病死率超過20%[1]。GOV出血早期再出血率為12%～15%，6周內總體再出血率為24%～30%，較高的再出血率與門脈高壓和肝硬化患者凝血功能障礙有關[2]。對于肝硬化合并消化道出血的患者，輸注血小板和新鮮冰凍血漿(Fresh frozen plasma, FFP)是臨床工作中常見的處置方法[3]，而準確掌握肝硬化患者的凝血狀態后制定輸血方案是治療的有效措施之一。

肝硬化患者的凝血功能障礙可表現為血小板減少癥、國際標準化比值(International normalized ratio, INR)、凝血酶原時間和部分凝血活酶活化時間延長，以及D-二聚體水平升高[4]，但由于肝硬化時凝血、抗凝、纖溶系統和血小板均發生了變化，導致凝血“再平衡狀態”[5]。促凝和抗凝因子均有所下降，使凝血狀態在無效凝血和過度凝血之間搖擺，極不穩定，故常規凝血象檢測無法準確評估肝硬化患者的凝血功能障礙及預測出血和再出血的風險[6]。相較于凝血象，血栓彈力圖(Thrombelastogram, TEG)是一種準確、快速的凝血監測工具，更能反映凝血狀態全貌[5]，TEG中R值、ɑ值和MA值分別反映的是凝血因子活性、纖維蛋白原(Fibrinogen, FIB)水平和血小板的數量與功能。文獻報道，對于創傷患者、肝移植和介入手術過程中，TEG比常規的凝血象檢測更能有效評估是否需要輸血[7-8]。鑒于目前對于合并凝血障礙的肝硬化出血患者如何輸血，尚無指南明確說明，因此，本研究旨在評估TEG聯合凝血象指導合并凝血功能障礙的肝硬化GOV出血患者輸血治療的用血量，以及該方案對預后的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 前瞻性收集2020年1—12月我院收治的肝硬化GOV破裂出血且合并凝血功能障礙的患者。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)符合肝硬化診斷標準[9]；(3)胃鏡證實為GOV出血；(4)存在凝血功能障礙：血小板計數<50×109/L和/或INR>1.8。排除標準：(1)合并惡性腫瘤、敗血癥、肝硬化以外的不明原因凝血功能障礙；(2)入院前7d內攝入了血小板抑制劑和/或抗凝藥；(3)妊娠、尿毒癥、高鉀血癥及酸中毒患者；(4)不愿參加臨床試驗者。本研究經筆者所在醫院醫學倫理委員會審批，在開展過程中遵循赫爾辛基宣言，每位患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 隨機化方法：根據統計軟件生成隨機數字將受試者隨機分配到TEG聯合凝血象指導的輸血組或常規輸血組。記錄兩組患者性別、年齡、入院時的生命體征、實驗室指標和住院期間輸血量。

1.2.2 凝血象及TEG檢測：凝血象使用全自動血液凝固分析儀進行檢測，本研究觀察的主要參數為INR(正常范圍：0.8～1.5)和FIB(正常范圍：2～4g/L)。使用TEG5000型血栓彈力圖儀，主要參數：R值(正常范圍：5～10min)、K值(正常范圍：1～3min)、ɑ角(正常范圍：53°～72°)、MA值(正常范圍：50～70mm)和CI值(正常范圍：-3～3)。

1.2.3 輸血標準：常規輸血組：當INR>1.8時，根據體重輸入5ml/kg的FFP；當血小板計數<50×109/L時，輸注3個單位血小板；當FIB<0.8g/L時，輸入冷沉淀[7,10]。TEG聯合凝血象組：當INR>1.8且R值>15min時，輸入FFP；當血小板計數<50×109/L且MA值<30mm時輸注血小板；當FIB<0.8g/L且ɑ角<45°時輸注冷沉淀。所有患者均輸注懸浮紅細胞使血紅蛋白達到目標水平70～80g/L[11]。

1.2.4 觀察指標：主要觀察指標為兩組患者住院期間輸注血液制品的用量。次要觀察指標包括：5d治療止血成功率、5d后再出血率、5d內死亡率、肝性腦病及腹水發生率、輸血相關不良反應(發熱、皮疹、溶血等)、治療方式(僅接受內科保守治療、接受內鏡治療、介入治療)、住院時間及總住院費用，觀察時間為14d。

2 結果

2.1 TEG聯合凝血象組和常規輸血組基線特征比較 2020年1—12月期間，本研究共篩查了458例上消化道出血患者，排除了398例(為非靜脈曲張性出血和/或不符合入選標準)，最后納入60例肝硬化患者，分為TEG聯合凝血象組和常規輸血組，每組30例。兩組患者的年齡、性別、體重指數、入院時血壓、心率、病因構成比、血常規、肝功能、腎功能、凝血象參數和TEG參數均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 TEG聯合凝血象組和常規輸血組基線特征比較

2.2 TEG聯合凝血象組和常規輸血組用血量比較 TEG聯合凝血象組和常規輸血組的紅細胞懸液的輸入量無統計學差異(P=0.817)；TEG聯合凝血象組FFP、血小板和冷沉淀的輸入量均顯著小于常規輸血組(P<0.05)；TEG聯合凝血象組輸入兩種血液制品的患者顯著少于常規輸血組(P<0.001)，且TEG聯合凝血象組未輸入任何FFP、血小板或冷沉淀的患者例數顯著多于常規輸血組(P<0.001)。另外，TEG聯合凝血象組發生輸血反應的患者例數少于常規輸血組(P=0.028)，所有患者的輸血反應為輕微輸血反應，未發生心衰、溶血、休克等嚴重輸血反應。見表2。

表2 TEG聯合凝血象組和常規輸血組用血量比較

2.3 TEG聯合凝血象組和常規輸血組臨床預后比較 經住院期間觀察，TEG聯合凝血象組和常規輸血組經治療后5d止血成功率、5d后再出血率、5d內死亡率、肝性腦病發生率、腹水發生率，均無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 TEG聯合凝血象組和常規輸血組臨床預后比較[n(%)]

2.4 TEG聯合凝血象組和常規輸血組治療方式、住院時間及費用比較 TEG聯合凝血象組和常規輸血組的治療方式選擇無統計學差異(P>0.05)，但TEG聯合凝血象組的住院時間短于常規輸血組(P<0.05)，總住院費用低于常規輸血組(P<0.05)。見表4。

表4 TEG聯合凝血象組和常規輸血組治療方式、住院時間及費用比較

3 討論

本研究結果顯示，對于合并凝血功能障礙的肝硬化GOV破裂出血患者，TEG聯合凝血象指導的輸血方案在輸血量方面顯著少于常規凝血象指導的輸血方案；在TEG聯合凝血象組63.33%的患者未接受任何FFP、血小板或冷沉淀輸入，而常規輸血組3.33%的患者未接受任何FFP、血小板或冷沉淀輸入；在TEG聯合凝血象組輸入FFP、血小板或冷沉淀中兩種類型血液制品的患者占13.33%，而常規輸血組占56.67%。臨床預后方面，合并凝血功能障礙的肝硬化GOV出血患者5～14d總體再出血率為18.33%(11/60)。與常規輸血組相比，TEG聯合凝血象組的5d治療止血成功率、5d后再出血率和5d內死亡率較高，肝性腦病發生率相當，腹水發生率較低，但差異無統計學意義(P>0.05)。TEG聯合凝血象組的輸血反應發生率為10.00%，低于常規輸血組33.33%。值得注意的是，兩組患者的治療方式和臨床預后并無顯著差異，但TEG聯合凝血象組的住院時間更短，總住院費用更少，筆者推測可能與本地血液資源緊缺，預約血液制品等待時間較長且血液制品費用昂貴等原因有關。故在凝血象基礎上使用TEG指導血液制品輸注可降低醫療成本、減輕患者負擔。

近年來，部分學者對于肝硬化凝血功能障礙的認識有所轉變，肝硬化曾被認為是出血風險較高的疾病，但最近研究表明肝硬化的凝血狀態有更高的血栓形成風險[12]。雖然英國胃腸病學會指南建議在INR>1.5倍正常值上限的急性靜脈曲張破裂出血患者中輸注FFP[13]，但美國肝病學會2016實踐指南不推薦在急性靜脈曲張破裂出血的患者輸入FFP或重組活化的凝血因子Ⅶ以改善INR延長，且明確指出INR不是指導糾正凝血障礙的可靠指標[14]。原因是在肝硬化患者中，凝血酶原時間和/或INR、FIB和血小板計數通常是異常的，但它們僅能評估血塊形成的能力，而無法反映抗凝狀態，即無法反映凝血系統的“再平衡狀態”，因此INR、FIB和血小板計數可能會提供出血風險較高這一誤導性信息，進而導致臨床醫生進行不必要的輸血[15]。TEG比凝血象更能全面反映凝血狀態，被認為是評估肝硬化患者凝血狀態的可靠檢測方法[16]，De Pietri L等人[7]研究顯示，TEG指導輸血使合并嚴重凝血功能障礙的肝硬化患者在接受侵入性檢查或治療前對血液制品的需求量大大降低，且不會增加出血風險。對于肝移植患者TEG指導輸血的價值被更多學者認可，Sujka J等[17]研究證明TEG指導的輸血減少了肝移植患者FFP的輸入；Smart L等[18]研究顯示TEG指導的輸血方案可減少原位肝移植手術過程中輸血量，直接降低手術費用。故本研究使用TEG聯合凝血象指導肝硬化患者輸血，結果證實TEG指導輸血確實可以減少血液制品輸入，進一步提示常規輸血即根據INR和血小板計數指導FFP、冷沉淀或血小板的輸入可能導致不必要的輸血，這與美國肝病學會2016實踐指南提出的不推薦以INR作為參考指標指導FFP輸注的觀點是一致的。

過去認為在內鏡檢查和治療前經驗性輸入血漿或血小板有助于糾正凝血功能障礙，更有效幫助止血[3]，但這一觀點有待論證。Rockey DC[19]指出急性上消化道出血后，限制性輸血比非限制性輸血患者的生存率更高，這可能與輸血后門靜脈壓力增高導致再出血風險增加有關。Tripodi A等[20]的研究結果顯示，對于存在血小板計數減少的肝硬化患者，輸注血小板并不能使凝血酶生成量增加。本研究結果顯示TEG聯合凝血象組的臨床預后與常規輸血組無顯著差異，輸血反應發生率更低，提示TEG指導合并凝血功能障礙的肝硬化GOV破裂出血患者的輸血是有效且安全的。

本研究也存在一定局限性，首先，盡管采用了隨機化分配以使偏倚最小化，但未采用盲法原則，仍可能導致信息偏倚；其次，本研究的樣本量相對偏小，所得結論需要在大樣本的研究中進一步證實。

綜上所述，TEG聯合凝血象指導合并凝血功能障礙的肝硬化GOV出血患者的輸血可減少用血需求，降低醫療成本，有效且安全，尤其在血液制品資源匱乏的地區值得深入推廣。