阿帕替尼聯合化療治療轉移性結直腸癌的療效

吳書勝，陳文菊，柯麗紅，牛佳郁，何義富

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)，合肥 230031

結直腸癌(CRC)是癌癥相關死亡的第二大原因[1]。目前對轉移性結直腸癌(mCRC)的治療推薦包括以奧沙利鉑或伊立替康為主的化療[2]。聯合針對表皮生長因子受體(EGFR)或血管內皮生長因子(VEGF)的分子靶向藥物，已被證實可改善不可切除的mCRC患者的治療效果[3]。對于接受標準一線和二線治療均進展的患者，三線治療推薦使用瑞戈非尼、曲氟尿苷替匹嘧啶片和呋喹替尼[4]，但療效有限[5]。阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，特別是抑制VEGF受體2，通過抑制腫瘤血管生成發揮抗腫瘤活性[6]。阿帕替尼單藥治療可顯著改善晚期胃癌患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)[7]。阿帕替尼在中國被批準用于治療晚期胃癌，并在多種類型的實體瘤中顯示出生存優勢[8]，包括膽管癌[9]、三陰性乳腺癌[10]和非小細胞肺癌[11]。在轉移性結直腸癌中，阿帕替尼既可作為單藥治療[12]，也可與化療同時使用[13]。阿帕替尼與其他常規抗癌藥物聯合使用可以克服癌癥化療中的臨床耐藥性[8]。

本研究分析了在我院接受阿帕替尼單藥治療或聯合化療的mCRC患者，旨在進一步探討阿帕替尼單藥或聯合化療治療mCRC患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象和納入標準

研究納入了接受至少一種標準系統治療后進展或復發的晚期CRC或mCRC患者。共納入62例患者，其中包括既往接受貝伐單抗或西妥昔單抗治療，將其分為聯合組(n=36)和單藥組(n=26)。納入標準：①2017年1月～2018年9月在中國科學技術大學附屬第一醫院接受阿帕替尼治療并且經組織學診斷明確的mCRC患者；②至少有1個符合實體腫瘤療效評價標準(RESIST 1.1)定義的可測量的病灶，并至少做了1次測量。本研究經中國科學技術大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方案

甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：250 mg或375 mg)最初的給藥劑量為250～500 mg，每日1次，根據患者的一般狀況和醫生的建議，選擇阿帕替尼聯合化療治療(聯合組)或阿帕替尼單藥治療(單藥組)。1個治療周期為21 d。為了處理不良事件(AEs)，允許修改劑量或治療中斷。治療期間出現的AEs按照美國國家癌癥研究所不良事件通用毒性標準4.03版(CTC4.03)進行評估。

1.3 療效和毒性評估

PFS定義為從阿帕替尼的初始給藥日期到任何原因導致的進展或死亡的記錄時間。OS被定義為從首次給藥日期到死亡或最后一次隨訪的時間。客觀反應率(ORR)根據實體瘤的療效評價標準(RECIST1.1版)，定義為完全緩解(CR)或部分緩解(PR)。疾病控制率(DCR)定義為CR、PR和疾病穩定(SD)的患者之和占總人數的百分比。腫瘤評估由研究者通過適當的影像技術進行，包括計算機斷層掃描和磁共振成像。

1.4 實驗室指標

血液樣本在清晨病人休息時采集。分別記錄患者治療前、后的中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)、系統性炎癥指數(SII，SII=血小板數×中性粒細胞絕對值÷淋巴細胞絕對值)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞體積與紅細胞比值(MCV/RBC)、白蛋白(ALB)和淋巴細胞與血小板計數(HALP)評分(HALP=血紅蛋白×白蛋白×淋巴細胞絕對值÷血小板數)。根據儀器操作程序、血液常規標準操作程序(SOP)文件和臨床試驗操作程序，儀器處于最佳工作狀態。

1.5 統計學方法

使用Chi-square檢驗或Fisher’s精確檢驗來分析分類變量。Kaplan-Meier分析和對數秩檢驗用于估計PFS、OS及比較組間差異。單因素和多因素分析采用Cox比例危險回歸模型計算。所有P值均為雙側，P<0.05為差異有統計學意義。統計分析采用SPSS 24.0(SPSS Inc.，Chicago，IL，USA)進行。

2 結果

2.1 基線特征

62例患者中，東部合作腫瘤學組行為狀態(ECOG)評分為0～2分，21例患者為女性，41例患者為男性，聯合組和單藥組的中位年齡分別為54、53歲。其中80%以上患者為左半結腸癌。8例患者為ras基因突變型，2例患者為B-Raf基因突變型，42例患者k-ras和B-Raf基因狀態不明。聯合治療組的化療藥物包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶類、伊立替康和雷替曲賽。2組患者基線資料見表1。

2.2 療效

隨訪時間的截止日期為2019年4月。在最后一次隨訪時，聯合組中位OS明顯長于單藥組(8.1 mvs7.7 m，P=0.021，見表2和圖1B)。聯合組和單藥組的中位PFS分別為3.65個月(95%CI：2.424～4.776)和3.15個月(95%CI：1.951～4.249)，2組PFS比較差異無統計學意義(P=0.100)，見表2和圖1A。聯合組PR、SD和PD的患者分別為3例8.3%)、26例(72.7%)、7例(19.4%)，ORR為8.3%，DCR為80.6%。2組的ORR和DCR比較差異無統計學意義。見表2。

2.3 PFS和OS的獨立預后因素

對所有患者的PFS和OS進行了單因素和多因素Cox回歸分析(見表3和表4)。在單因素分析中，原發腫瘤的位置(左半vs右半，P=0.041)被認為是PFS的重要因素。而多因素分析表明，治療方案[風險比率(HR)=1.787，95%CI: 1.024～3.119，P=0.041]和原發腫瘤的位置(HR=2.584，95%CI:1.172～5.696，P=0.019)對PFS有顯著影響。年齡、性別、ECOG、ras和B-Raf狀態、既往是否使用貝伐珠單抗和轉移器官數量之間的PFS無顯著相關性。單因素分析結果見表3。對所有患者OS的單因素分析發現，ECOG評分(0～1vs.2，P=0.005)，原發腫瘤的位置(左半vs右半，P=0.031)和治療方案(聯合組vs單藥組，P=0.021)被認為是OS的重要因素。Cox回歸分析表明，ECOG評分(HR=0.461，95%CI：0.229～0.927，P=0.030)，原發腫瘤的位置(HR=3.486，95%CI：1.374～8.844，P=0.009)和治療方案(HR=1.946，95%CI: 1.014～3.738，P=0.045)是OS的獨立預后因素。多因素分析結果見表4。根據原發腫瘤部位繪制PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線。見圖2。

表1 患者的基線臨床病理特征 (n=62)

表2 2組療效比較

圖1 Kaplan-Meier評估聯合組與單藥組的無進展生存期(A)和總生存期(B)

2.4 2組實驗室檢查指標的比較

治療前2組的實驗室檢查結果ALB、MCV、MCV/RBC、NLR、PLR、LMR、SII和HALP 比較差異均無統計學意義(P>0.05)。聯合組治療后的MCV和MCV/RBC均高于單藥組 (P<0.05)，聯合組治療后的LMR和HALP評分均低于單藥組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

2.5 不良反應

62名患者均被納入安全性分析。最常見的不良事件是乏力(38/62，61.2%)、厭食癥(35/62，56.5%)和手足綜合征(35/62，56.5%)。聯合組3～4級不良事件發生率增加，包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、疲勞、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血，但差異均無統計學意義。見表6。血小板減少是常見的不良反應，聯合治療組11.1%的患者發生3～4級毒性血小板減少，單藥組未觀察到(P=0.032)。

表3 PFS的單因素分析 (n=62)

表4 PFS和OS的多因素分析

表5 2組實驗室檢查指標的比較

表6 2組不良反應

圖2 Kaplan-Meier評估原發灶位置的無進展生存期(A)和總生存期(B)

3 討論

目前，分子靶向藥物和化療被推薦為mCRC患者的一線和二線治療標準[14]。三線治療的療效有限，越來越需要進一步的積極治療。VEGF是血管生成的重要調控因子，VEGF及其受體(VEGFRs)相互作用，增加血管內皮細胞的增殖、遷移和侵襲[15]。阿帕替尼可以特異性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，對其他酪氨酸激酶受體的活性也有一定的抑制作用，如血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、c-Kit癌基因和c-Src癌基因等[16]。在以往的臨床研究中，阿帕替尼在胃癌[7]、肝癌[17]和肺癌[11]中表現出較好的抗腫瘤效果。阿帕替尼在mCRC的三線或晚期治療中也顯示出良好的療效[13]。對于CRC患者，抗VEGF藥物可單獨使用(瑞戈拉非尼[18])或與化療聯合使用(貝伐單抗)。貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶類化療可用于mCRC的一線和二線治療[14]。以往的研究表明，對于一線貝伐單抗聯合化療進展的mCRC患者，貝伐單抗與化療交叉使用是一種有利的治療手段[19]。阿帕替尼聯合化療也有較好的臨床療效。阿帕替尼聯合口服依托泊苷治療鉑類耐藥或鉑類難治性卵巢癌顯示出良好的療效和可控的毒性[20]。阿帕替尼聯合培美曲塞-鉑類化療對非鱗狀非小細胞肺癌顯示出良好的療效和可耐受的毒性，尤其是對既往未接受酪氨酸激酶抑制劑(TKI)靶向治療的患者[21]。在mCRC的后線治療中，阿帕替尼聯合化療與阿帕替尼單藥治療相比是否獲益，尚未見報道。本研究回顧性探討了既往接受過至少1次系統治療的mCRC患者接受阿帕替尼聯合化療或單藥治療的療效和安全性，希望能為mCRC患者的后線治療提供更多選擇。

結果表明，在mCRC的后線治療中，與單藥治療相比，阿帕替尼聯合化療顯著延長了OS(8.1 mvs7.7 m，P=0.021)，聯合治療增加了PFS，但差異無統計學意義(3.65 mvs3.15 m，P=0.100)。研究證明，在mCRC的后續治療中，相對于單藥治療，聯合治療可改善OS。這與一項在晚期胃腺癌中進行的回顧性研究結果相似，與研究中阿帕替尼單藥治療相比，晚期胃腺癌患者從阿帕替尼和多西他賽聯合治療中獲益更大[22]。單藥組和聯合組的中位PFS分別為2.5個月和4個月(P=0.002)，單藥組和聯合組的中位OS分別為3.3個月和6個月(P=0.004)。阿帕替尼聯合化療效果較好的原因可能是由于聯合化療藥物，特別是與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯合使用，降低了細胞的侵襲和遷移能力，增加了細胞凋亡的速度；抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)的表達明顯減少，促凋亡蛋白Bcl-2關聯X蛋白(Bax)的表達增加[23]。正是考慮到這一點，在臨床實踐中更多地將阿帕替尼與5-FU類藥物聯合使用。本研究中，聯合組36例患者有24例患者與卡培他濱等5-FU藥物聯合治療。

本研究結果顯示，聯合組的ORR為8.3%(3/36)、DCR為80.6%(29/36)，而單藥組的ORR和DCR分別為7.7%(2/26)和61.5%(16/26)。該數據與一項多中心、單臂、前瞻性研究結果一致[24]。該項研究中將2種或多種標準氟尿嘧啶化療后出現進展的mCRC患者接受阿帕替尼每日500 mg治療，入組48例患者，ORR和DCR分別為8.3%(4/48)、68.8%(33/48)；中位PFS和OS分別為4.8個月(95%CI：3.653～5.887)和9.1個月(95%CI：5.155～13.045)。本研究中患者的中位PFS和OS比此項前瞻性研究短，其中一個可能的原因是入組患者的一般情況較差(34%的患者ECOG評分為2)。本研究中阿帕替尼的起始劑量為250～500 mg，考慮到當患者進展到二線或者三線治療時，已經接受了大量的化療，其對治療的耐受性可能已經受損。而且在以往的研究中，接受250或500 mg劑量阿帕替尼的患者承受的毒性較小[13]。

本研究對PFS和OS的獨立預后因素進行了分析，結果發現，治療方案是PFS和OS的獨立預后因素。原發腫瘤的位置是結直腸癌非常重要的預后因素，眾所周知，結直腸癌左側的預后明顯優于右側[25]。在本研究中，原發腫瘤的位置即是PFS的獨立預后因素，也是OS的獨立預后因素。腫瘤晚期患者伴有造血功能紊亂，主要表現為貧血，貧血會導致正常組織和細胞缺血、缺氧，腫瘤細胞會因為缺血而發生適應性變化，從而出現侵襲性腫瘤細胞，進而出現腫瘤耐藥性。本研究結果顯示，治療后聯合組的MCV和MCV/RBC顯著高于單藥組。文獻報道，炎癥指標LMR和HALP評分與mCRC預后有關，也與抗腫瘤治療的療效有一定相關性[26]。本研究結果顯示，治療后聯合組的LMR和HALP評分低于單藥組 (P<0.05)。結果提示，與單純阿帕替尼治療比較，阿帕替尼聯合化療可有效提高患者的造血功能，降低外周血炎癥指標。研究中觀察到的不良反應與以往研究中報道的阿帕替尼[24]或其他VEGFR抑制劑[18,27]相似。本研究觀察到的最常見的不良事件是厭食、疲勞和手足綜合征。其他不良反應包括高血壓、蛋白尿、轉氨酶升高、惡心嘔吐、腹瀉、牙齦潰瘍、白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血。聯合組和單藥組不良反應的發生情況相似。聯合治療可能會增加3～4級血小板減少癥的發生率。聯合組和單藥組分別有11、10例血小板減少的患者，但聯合治療組有4例患者出現3～4級血小板減少。大部分AEs在對癥治療、減藥或短期停藥后會被耐受、可逆和可控。

本研究存在局限性，67%的患者在之前的治療過程中未接受分子靶向藥物，68%的患者ras和B-Raf狀態未定。此外，本研究樣本量小，且回顧性觀察方法帶來的問題，包括潛在的數據缺失和可能的信息偏倚。研究結果表明，聯合組延長了OS，但PFS未顯著延長，可能與患者后續治療對OS結果的影響有關，包括中醫中藥治療[28]。綜上所述，本研究顯示，與阿帕替尼單藥治療相比，阿帕替尼聯合化療可能會延長mCRC患者的OS，且未明顯增加不良反應。治療方案是OS的獨立預后因素。聯合使用阿帕替尼和化療可能是mCRC患者后線治療的可選方案之一。