丙泊酚靶控輸注時效應室平衡速率常數選擇的藥物代謝動力學模型特異性

龔 航，張順吉，李 濤，楊雪輝，張 宇，李 鮮，李建鋼*

1.曲靖市第一人民醫院麻醉科，曲靖 655000；2.曲靖市第一人民醫院口腔科，曲靖 655000；3.昆明醫科大學藥學院，昆明 650500

自哈維發現“血液循環”，靜脈麻醉藥輸注技術的發展延續了4個世紀。直至出現高精度、便攜式、微電腦控制的輸注泵，人們方能將輸注泵、計算機和現代藥理學相結合，根據藥物代謝動力學(PK)模型參數控制藥物輸注。 Schwilden等在1981年研制并使用PK模型驅動的開環輸注系統(靶控輸注，TCI)，臨床醫師可根據需要設置血漿質量濃度，輸注速度由計算機計算并控制輸注泵運行。由于藥物血漿和效應之間的滯后現象，人們據此提出了效應室概念，并據此設計靶控效應室質量濃度輸注[1-3]。1996年Kenny等開發了商業化的Diprifusior靶控丙泊酚輸注系統。但早在20多年前，WAKELING H G等[4]即認為基于血漿效應室平衡速率常數(Ke0)擬合的效應室質量濃度具有模型特異性；而KAZAMA T等[5]則認為Ke0也具有效應特異性。

本研究設計了TCI系統，利用PK參數用于控制、模擬血漿質量濃度，PK參數結合Ke0則可控制或模擬效應室質量濃度，丙泊酚靶控輸注時Ke0取值具有PK模型特異性以及潛在的人群特異性，分析不同PK參數TCI丙泊酚血漿質量濃度時Ke0是否具有模型特異性、人群特異性，并且擬合了丙泊酚的藥效學模型參數。

1 資料與方法

1.1 基本資料

本研究經曲靖市第一人民醫院倫理委員會(倫市一醫2019-43)批準并獲得所有患者的書面知情同意。募集擬于全麻下施行擇期手術的患者64例，患者采用抽信封法隨機分組，分別接受Schnider模型和Marsh模型靶控輸注[6]血漿質量濃度，每組32例。患者納入標準：年齡為18～60歲，術前美國麻醉醫師學會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；排除標準：神經外科手術(史)或神經肌肉疾病史，丙泊酚或脂類過敏史，肥胖[體質量指數(BMI)≥28 kg·m-2]或低體質量(BMI≤18.5 kg·m-2)，長期服用精神類藥物、鎮痛藥物、酒精成癮及肝腎功能異常者。

1.2 麻醉方法

所有患者入手術室前均不使用術前藥?；颊哌M入手術室后，常規經鼻導管吸氧，氧流量為3 L·min-1。開放上肢外周靜脈，輸注乳酸鈉林格注射液(四川科倫藥業股份有限公司)。用BSM-3763型日本光電監護儀常規監測心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)和橈動脈穿有創動脈血壓(IBP)；根據說明書，將BISTM電極(Inc)黏貼于前額和太陽穴監測腦電雙頻指數(BIS)。

2組患者均設定并維持血漿靶質量濃度為4.2 μg·mL-1[7]，持續輸注15 min。15 min觀察期結束后，評估患者鎮靜深度，依次靜脈推注苯磺酸順式阿曲庫銨(上海醫藥東英藥業(江蘇)有限公司)1.5 mg·kg-1，枸櫞酸舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司)3 μg·kg-1進行麻醉誘導，待肌松效果滿意后行氣管插管并機械通氣。術中靜脈泵注丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)、鹽酸瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司)維持麻醉，麻醉深度維持由麻醉主治醫師根據患者生命體征和BIS值自行決定。術后根據患者需要選擇靜脈持續自控鎮痛或鎮痛藥單次注射鎮痛治療。

TCI系統由Stelpump程序、RS232接口和Graseby3500泵組成。Marsh模型PK參數[6]：V1(L)=0.228×體質量(kg)，K10(min-1)=0.119，K12(min-1)=0.112，K21(min-1)=0.055，K13(min-1)=0.041 9，K31(min-1)=0.003 3；Schnider模型PK參數[8]：V1(L)= 4.27，V2(L)=18.9-0.391×(年齡-53)，V3(L)=238,Cl1=1.89+[(體質量-77)×0.045 6]+(LBM-59)×(-0.068 1)+(身高-177)×0.062 4(L·min-1)，Cl2=1.29-0.024×(年齡-53) (L·min-1)，瘦體質量為，Cl3=0.836 (L·min-1)。其中LBM為根據文獻敘述的方法計算[7]；輸注過程中，系統依據自帶Ke0值(Marsh模型Ke0=0.291 min-1；Schnider模型Ke0=0.26 min-1)擬合效應室質量濃度。

1.3 觀察指標

記錄患者性別、年齡、身高和體質量，符合納入標準后確定分組；計算LBM并據此進一步計算個體PK參數并錄入TCI系統。TCI開始后每10 s測試睫毛反射并記錄反射消失時間，同時記錄睫毛反射消失時的BIS值以及相應的丙泊酚用量、15 min累計用量。每10 s同步下載并記錄BIS值。

1.4 藥效學模型分析

用非線性混合效應模型基于NONMEM軟件程序(Version VI, level 1.1, GloboMax LLC, Ellicott City, MD, USA)建立丙泊酚藥效學模型并估計其參數以及相應的Ke0值。藥效學模型如下：

E0是無丙泊酚作用時BIS基礎值，Emax是最大效應值，CE是藥物效應室質量濃度，CE50是產生50%最大效應時的效應室質量濃度，γ是曲線斜率。由于血漿質量濃度隨時間而變化，藥物效應室分布基于血漿質量濃度，而實際非線性混合效應模型基于NONMEM軟件程序計算時可假設質量濃度增加時將質量濃度內插為直線，質量濃度減少則可作為對數線性函數進行插值。因而NONMEM完全無需PK參數即可計算Ke0。

首先假設Ke0無PK模型特異性，基于實測BIS值評估藥效學模型并推測Ke0值。隨后，假設Ke0有PK模型特異性，再次評估藥效學模型并推測各自的Ke0值。藥效學估計參數包括E0、Emax、CE50、γ和Ke0。模型分析假定藥效學參數[9]的個體間變異性符合對數-正態分布(lg-normal distribution)，按照下列公式描述：

θi=θT·eηi

式中i為第i個患者藥效學模型參數(個體值)，θT為(幾何)均值(即估計參數的群體特征值，typical value)，ηi為個體間的隨機效應，NONMEM估計其分布的平均值為0，方差為ω2。用指數誤差模型描述并分析殘差變異性(即實測BIS-模型預測BIS的變異性)：

根據最大似然比檢驗[P<0.01，即自由度為1時，目標函數(Objective function)改變大于6.63]判斷Ke0的PK模型特異性是否有顯著性影響，用非線性混合效應回歸分析計算最大似然函數；模型參數的不確定性根據方差矩陣和標準誤(SEs)進行評價。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

研究共募集64例患者，其中甲狀腺腫物切除術25例，附件腫物切除術12例，胃腸道腫物切除術7例，乳腺腫物切除術6例，子宮肌瘤剝除術5例，腹腔鏡下膽囊切除術4例，腹腔鏡下腹股溝疝修補術2例，肝臟腫物切除1例，宮頸癌根治術1例，腎囊腫去頂減壓術1例。Marsh模型輸注組1例患者生命體征數據丟失、Schnider組2例患者TCI數據丟失，用于最終數據分析的患者為61例。分組后的患者年齡、性別、身高、體質量和體質量指數(BMI)組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況

2.2 2組患者TCI丙泊酚期間不良反應比較

2組注射痛、嗆咳、多語、不自主運動發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。術后24 h隨訪患者，未發現其他不良反應或并發癥。

表2 2組患者TCI丙泊酚期間不良反應比較

2.3 2組患者各時間點血流動力學及BIS值指標的比較

2組患者各時間點血流動力學及BIS值指標比較結果顯示，Marsh模型組開始TCI后，BIS下降快，而Schnider模型組則相對緩慢。給藥后1～6 min Marsh模型組BIS值明顯低于Schnider模型組(P<0.05)，隨后2組BIS值逐漸趨向一致。見表3。TCI后期2組患者中，每組均有2例患者發生低血壓收縮壓下降幅度超過基礎值的20%，靜脈注射多巴胺提升血壓。2組患者均無心動過緩。

2.4 睫毛反射消失時的主要藥效學評價指標

61例患者在血漿靶質量濃度4.2 μg·mL-1的情況下均達到意識消失狀態。Marsh模型組患者睫毛反射消失的平均時間為3.01 min(1.17～9 min)，較Schnider模型組的4.49 min(1.67～10.83 min)明顯縮短(P<0.05)；此時，Marsh模型組丙泊酚用量顯著大于Schnider模型組，BIS值顯著低于Schnider模型組，但系統自帶Ke0(Marsh模型0.291 min-1，Schnider模型0.26 min-1)擬合的效應室質量濃度反而是Schnider模型組大于Marsh模型組(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者各時間點血流動力學及BIS值指標的比較

表4 睫毛反射消失時的主要藥效學評價指標

2.5 藥效學參數

假設Ke0無PK模型特異性時(Ke0相同)，藥效學模型擬合的目標函數值14 448.721與Ke0存在PK模型特異性時的14 412.619相比，降低36.102點(卡方分布，自由度=1)等效于模型顯著改善(P<0.01)?；诖耍罱K擬合的藥效學模型參數及推測的PK模型特異性Ke0見表5。

表5 最終擬合的藥效學參數

3 討論

丙泊酚PK特征之一是進出血流不豐富組織相對較快，這使得其特別適用于TCI給藥，且長期給藥后輸注時間敏感性半衰期也未明顯增加(約為10 min)[10]。當以血漿質量濃度作為目標靶控輸注時，人們發現血漿質量濃度和藥物效應之間存在滯后現象，于是提出了效應室質量濃度的概念，并以此作為靶控效應室質量濃度輸注的基礎。但值得注意的是，靶控效應室質量濃度在輸注初期需要輸入負荷劑量，其大小取決于中央室容積(V1)和Ke0的大小，V1越大輸入負荷劑量越大，Ke0越小輸入的負荷劑量也越大。因而，PK參數和Ke0的差異均可導致負荷劑量的差別。理論上，同一個體的PK并不會因TCI所用PK模型的改變而改變。因而，WAKELING H G[4]等認為Ke0具有模型特異性。目前的臨床研究結果證實：(1)不同PK參數TCI丙泊酚血漿質量濃度時，Ke0具有模型特異性；(2)由于研究人群的不同，不同PK參數TCI丙泊酚血漿質量濃度時，Ke0又具有人群特異性。

由于睫毛反射消失時，BIS較低、擬合效應室質量濃度較高的矛盾現象，本研究未能證實TCI系統自帶的Ke0參數的準確性；這一結論進一步被藥效學模型擬合Ke0值的模型間差異以及人群差異性所證實。推測可能原因如下：首先，Ke0的取值依賴于PK，PK估計出現偏差時，Ke0估計必然出現偏差[11]。中央室容積顯然是血漿質量濃度(以及效應室質量濃度)快速上升的決定因素之一，尤其是負荷劑量開始之后的數秒之內[12]。因而PK差異必然導致Ke0的差異，也因為潛在的研究人群不同，以前臨床證實的Ke0(0.63 min-1)值在本研究中也未能得到證實。其次，擬合的Ke0差異性可能與藥物的輸注速度有關。STRUYS M R等[13]研究發現，大劑量高速推注丙泊酚較持續快速輸注后，血漿-效應室的平衡速度更快(Ke0較大)；這一發現也被NIU J等[14]的研究證實，他們用TCI給藥未能證實該課題組以前基于負荷劑量推注丙泊酚得到的Ke0的準確性。MASUI K等[15]基于丙泊酚10～160 mg·kg-1·h-1(近似于本研究Marsh模型的給藥速率)報告的Ke0為0.414 min-1。因此，Ke0性能下降也可能是經典PK模型猜想藥物注射后、中央室瞬時均勻混合的錯誤的假設結果。

TCI給藥常用參數有Marsh 模型和Schnider模型[16]，后者國內應用較少。2種模型V1存在巨大差異，導致TCI初期計算的負荷量差別很大[17]。70 kg成人Schnider 模型的V1固定為4.27 L，而Marsh模型V1則為15.96 L，這意味著要獲得4.2 μg·mL-1血漿靶質量濃度，用Schnider 模型TCI時早期需在10～15 s內注入的負荷量為18 mg(4.27×4.2)，而后者同樣時間內注入的負荷量則高達67 mg(15.96×4.2)。TCI初期丙泊酚高速注入，會導致藥物效應室質量濃度上升更快，因而患者意識消失更快。研究顯示，V1較大的Marsh模型自帶的Ke0值預測的效應室質量濃度反而較低，這顯然不符合常識。此外，BIS值理論上是腦功能和效應室質量濃度的反映，2組患者不論何種給藥方式，均應在同樣的BIS值意識消失，本研究顯然并非如此，推測原因可能是，BIS值在意識消失之初，常存在激動現象，可能是由于給藥速度的差異導致激動相的出現，并進而影響到BIS的準確記錄[18-19]。

本研究還存在不足，女性比例偏高可能導致結果偏倚，但Schnider模型已充分考慮了患者的體格特性；BIS計算技術中存在滾動窗(15 s或30 s)時[20]，這提示BIS值的顯示存在滯后現象，但在計算中并未考慮滯后；更完整的藥效學分析應包括停藥后BIS的恢復過程，但由于本研究在臨床病人中施行，等待BIS恢復顯然不可行。因此也提示本研究結果可能對TCI臨床有所提示，但尚無法直接應用。

本研究發現，不加區分地將PK參數和來自不同文獻的Ke0組合用于TCI是一種錯誤的做法。Ke0錯誤的情況下系統模擬的效應室質量濃度準確性較差，唯一的優點是與血漿質量濃度相比其與效應參數(比如BIS)的同步性更好。