從合同研究組織角度出發(fā)談藥物臨床試驗倫理審評效率

柴玲玲，尹雅姝，湯依群

1.中國藥科大學，南京 211198；2.艾昆緯醫(yī)藥科技(上海)有限公司，上海 200020

新藥在注冊上市前都需要經(jīng)歷臨床試驗階段，能夠節(jié)約時間、提高效率、按計劃完成臨床研究，可為企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟效益，更能早日為廣大患者帶來福音。在研究中心擬開展藥物臨床試驗，首先需要通過倫理委員會的倫理審評。國內(nèi)研究機構(gòu)的倫理審評主要包括藥物臨床試驗機構(gòu)立項和倫理委員會倫理審查2個階段；相較于歐美其他國家，我國各機構(gòu)倫理委員會整體倫理審評效率較低，各機構(gòu)流程和要求不同，不同倫理委員會的審評效率也存在較大差異。

1 典型國家藥物臨床試驗倫理審評時限對比分析

1.1 不同洲際藥物臨床試驗倫理審評時限對比

2017～2019年某單位在4個洲開展的藥物臨床試驗平均倫理審評時限為33 d，其中北美洲的平均時限僅為11 d，明顯短于亞洲(49 d)、歐洲(50 d)和拉丁美洲(50 d)；且北美洲地區(qū)所開展的項目中，50%的研究中心申報倫理審評的時限短于38 d，與亞洲地區(qū)24～84 d形成鮮明對比。

1.2 典型國家藥物臨床試驗倫理審評時限對比

本研究整理了某單位過去3年內(nèi)承接項目的倫理審評時限，該單位的藥物臨床試驗項目主要集中在不同洲際的代表性國家。亞洲地區(qū)以日本(11.7%)和中國(6.7%)的項目數(shù)量居多；歐洲地區(qū)英國(4.5%)的項目數(shù)量最多；拉丁美洲地區(qū)各國家藥物臨床試驗數(shù)量總體較少，占比均在2.8%以下；北美洲地區(qū)以美國(38.1%)最多，顯著高于其他洲的代表國家。見表1。由表1可知，開展藥物臨床試驗較多的國家為美國、日本、中國和英國。其中英國(23 d)、美國(9 d)和日本(18 d)的藥物臨床試驗倫理審評時限均顯著短于中國(49 d)。

1.3 我國倫理審評時限與其他典型國家存在顯著差異的原因分析

1.3.1倫理委員會組織架構(gòu)方面 《美國聯(lián)邦法規(guī)匯編》是美國藥物臨床試驗倫理審查所遵循的主要法規(guī)之一，其中詳細規(guī)定了機構(gòu)倫理委員會的組成、職責、運營方式及監(jiān)管內(nèi)容[1]。美國聯(lián)合審查倫理委員會主要分為國家中心倫理委員會、區(qū)域倫理委員會和獨立倫理委員會，根據(jù)申請者意愿可選擇一種倫理委員會進行倫理審評。

表1 3年間不同洲際主要國家藥物臨床試驗項目數(shù)量比較

英國國家衛(wèi)生服務(wù)體系(NHS)負責為全體公民提供醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)，是目前歐洲最主要的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)體系；同時英國于2007年在NHS中成立了全國倫理研究服務(wù)體系[2]。英國的倫理委員會有兩類，一類負責對藥物或藥物以外的臨床試驗進行倫理審評；另一類僅負責對藥物以外的臨床試驗進行倫理審評[3]。英國實行倫理委員會區(qū)域化管理，在13個區(qū)域均設(shè)置了多家倫理委員會，每2個月召開一次區(qū)域管理會議以討論流程優(yōu)化或相互合作等事務(wù)。

日本不實行藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定制度，申辦者可自行選擇研究機構(gòu)，并承擔主要責任[4]。而我國正式施行藥物臨床試驗機構(gòu)備案制后，規(guī)定具有醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證的二級甲等醫(yī)院方可成為研究機構(gòu)[5]。日本不僅在研究機構(gòu)的篩選上形式多樣，倫理委員會形式也多種多樣，由醫(yī)療機構(gòu)負責人選擇適合的倫理委員會開展藥物臨床試驗倫理審評工作；日本《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)要求倫理委員會每月在網(wǎng)站上公布上個月的工作開展情況，以保證倫理委員會的信息公開透明化[6]。

美國、英國和日本的倫理委員會形式多種多樣，申請者可根據(jù)需求選擇不同的倫理委員會。我國現(xiàn)階段倫理委員會的形式較單一，主要在各個研究機構(gòu)內(nèi)設(shè)立相對獨立的倫理委員會負責倫理審評工作。首先，在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)設(shè)立倫理委員會，其辦公室成員由醫(yī)療機構(gòu)統(tǒng)一招聘，難以保證倫理委員會設(shè)立的獨立性原則；其次，我國形式單一的倫理委員會常因項目數(shù)量過多、倫理上會排隊時間較長等原因而導(dǎo)致倫理審評時限延長，難以像美國、英國或日本，根據(jù)試驗方案難易程度、試驗風險等級、研究周期需求、特殊地方政策要求、倫理會議頻率和倫理審評項目數(shù)量等條件選擇適合的倫理委員會；最后，由于醫(yī)療機構(gòu)專業(yè)程度和地區(qū)分布差異，我國機構(gòu)倫理委員會倫理審評的專業(yè)性和審評標準無法達成一致，尤其對于多中心臨床研究而言，不同倫理委員會給出的倫理意見也不同，針對各家倫理意見進行回復(fù)和修訂工作又會延長整體審評時間。我國雖鼓勵承認組長單位倫理意見，僅考察研究機構(gòu)開展臨床試驗的可行性，但目前大部分倫理委員會仍自行審查，重復(fù)審查也在一定程度上降低了倫理審評效率[7]。

1.3.2倫理審查模式方面 美國國家中心倫理委員會和區(qū)域倫理委員會采取聯(lián)合審查模式，地方倫理委員會采取獨立審查模式。國家中心倫理委員會主要采取聯(lián)合信賴審查模式，多中心藥物臨床試驗的各參研單位簽署相關(guān)協(xié)議達到倫理審評結(jié)果互認，僅選擇一家倫理委員會進行倫理審評，以提高倫理審評效率和結(jié)果一致性。美國國家癌癥研究院的中心倫理委員會可接收專業(yè)范圍內(nèi)的臨床研究方案進行倫理審查，以提高審查效率與質(zhì)量[8]。獨立審查模式適用于研究機構(gòu)內(nèi)無自己的倫理委員會或該機構(gòu)倫理委員會不涉及研究方案審查的情況，由中心倫理委員會負責初始審查和跟蹤審查[9]。區(qū)域倫理委員會主要由區(qū)域內(nèi)的一些研究機構(gòu)聯(lián)合而成，負責多中心臨床研究的倫理審查工作。區(qū)域倫理委員會的設(shè)立在一定程度上避免了研究項目的重復(fù)審查，提高了倫理審查效率，同時也保證了審查結(jié)果的一致性[10]。

英國倫理委員會一般有3種審查形式。會議審查：各倫理委員會每年進行約10次會議，每次會議審查的項目不超過7個，提前一年便會定好下一年的會議日期和地點。審查內(nèi)容主要是倫理相關(guān)問題，尤其是受試者招募和研究方案方面。相稱審查：指定一個分支倫理委員會負責審查工作，主要適用于無重大倫理問題的臨床研究項目。快速審查：一般在緊急公共衛(wèi)生情況下選擇快速審查，以加快倫理審批速度。

中國多中心藥物臨床試驗通常會在所有參與單位中設(shè)立一個組長單位，由組長單位牽頭開展研究項目。即相關(guān)法規(guī)政策鼓勵采取組長單位和參研單位倫理委員會協(xié)作審查的模式，組長單位倫理委員會負責審查試驗方案的科學性和倫理問題，其他參研單位倫理委員會主要審查本機構(gòu)開展的可行性[11]；但目前各機構(gòu)倫理委員會仍獨立進行倫理審查工作，對組長單位倫理審查意見僅作參考。審查程序主要分為會議審查和快速審查2種，倫理委員會通過初步評估研究方案的科學性和設(shè)計復(fù)雜性、受試者風險與受益評估、研究藥物風險等級、組長單位倫理審評意見等各方面信息后，選擇進行會議審查還是快速審查形式。而這樣會導(dǎo)致同一方案重復(fù)審查，嚴重延緩了倫理審評進程。

美國和英國對于多中心臨床試驗的倫理審查形式更為合理。美國不論是國家中心倫理委員會還是區(qū)域倫理委員會，主要采取聯(lián)合審查模式，僅由一家倫理委員會重點審查研究方案，各參研機構(gòu)達成倫理審查結(jié)果互認。英國統(tǒng)一由項目總負責人通過全國倫理研究服務(wù)體系提交總倫理申請，之后各參研機構(gòu)向所在區(qū)域倫理委員會提出倫理審查申請，這樣保證了倫理審查結(jié)果的一致性，更重要的是避免了重復(fù)審查，大大縮短了倫理審評時限[9]。

1.3.3倫理審查申請程序方面 以美國國家中心倫理委員會為例，其主要有2種審查程序，快速審查和獨立審查。快速審查所采取的機構(gòu)審查委員會(IRB)信賴模式中最具代表性的是IRB Choice平臺，主要由牽頭IRB、IRB Choice平臺和各機構(gòu)IRB所組成[12]。由牽頭機構(gòu)的研究者向牽頭IRB提出倫理審查申請，牽頭IRB確定具體審查形式；之后牽頭IRB會將申請資料、倫理初審意見等文件上傳到IRB Choice平臺，其他參研機構(gòu)的研究者從IRB Choice平臺下載相關(guān)文件并向地方IRB申請倫理快速審查。

英國藥物臨床試驗不論是否為多中心臨床研究，均只需提交一次倫理審查申請，一般由首席研究者(相當于我國的Leading PI)負責。申請程序為電話預(yù)約、資料遞交和形式審查。通過電話預(yù)約確定負責審查的倫理委員會和審查時間；電話預(yù)約完成后遞交申請資料；倫理委員會協(xié)調(diào)員在收到資料后進行形式審查并通知申請者參加倫理會議的時間。對于多中心藥物臨床試驗，首席研究者需在系統(tǒng)中向主倫理委員會提出總的倫理審查申請，其他參研機構(gòu)的主要研究者則向地方倫理委員會提出研究機構(gòu)評估申請，以審查研究者資質(zhì)和研究機構(gòu)情況，審查方式為會議審查或郵件溝通方式[13-14]。

日本的倫理審查申請程序較簡單，以多中心臨床試驗為例，全部參研機構(gòu)僅需向一個倫理委員會(中心倫理委員會)提出倫理審查申請，同時從所有參研機構(gòu)中選出一位研究者代表其他機構(gòu)研究者在倫理審查會議上發(fā)言即可[15]。

在中國開展多中心臨床研究項目，通常申辦者會在所有研究機構(gòu)中選擇一家作為組長單位，首先由牽頭研究者向組長單位倫理委員會提出倫理審查申請，之后各參研機構(gòu)的研究者分別向機構(gòu)內(nèi)倫理委員會提出倫理審查申請，機構(gòu)倫理委員會可參考組長單位倫理審評意見[16]。我國目前大部分研究機構(gòu)倫理委員會的審查內(nèi)容與組長單位審查內(nèi)容相似，易造成重復(fù)審查，導(dǎo)致資源浪費；由于各家倫理委員會的管理方式不同，申請倫理審查程序和倫理會議頻次安排也有很大差別，例如：有的倫理審查會議每周舉行，可根據(jù)試驗風險或組長單位意見選擇會議審查或快速審查形式；而有的研究機構(gòu)由于承接臨床試驗經(jīng)驗欠缺或地區(qū)較為偏遠，1～2個月才召開1次倫理審查會議，嚴重影響倫理審評時限，導(dǎo)致倫理審評效率較低。

2 中國大陸不同省份藥物臨床試驗倫理審評時限對比分析

由于2017～2019年該單位在中國大陸地區(qū)開展的藥物臨床試驗中，Ⅲ期藥物臨床試驗統(tǒng)計量約占整個統(tǒng)計量的75.9%，故本專題主要以Ⅲ期藥物臨床試驗為依據(jù)做不同省份分類，選擇項目數(shù)量占比在2.5%以上的省份開展后續(xù)分析討論，即包括北京市(12.0%)、廣東省(8.9%)、上海市(8.3%)、江蘇省(7.8%)、浙江省(7.7%)、吉林省(5.1%)、湖北省(4.3%)、山東省(4.2%)、安徽省(3.7%)、遼寧省(3.7%)、福建省(3.3%)、河南省(3.1%)、天津市(3.0%)、四川省(2.8%)和江西省(2.6%)。

2.1 不同省份倫理審評時限對比

統(tǒng)計了項目數(shù)量在2.5%以上的各省份藥物臨床試驗倫理審評平均時限，結(jié)果見圖1；該單位在北京市各研究中心開展的項目數(shù)量居全國第一(約占全國項目數(shù)量的12.0%)，廣東省、上海市、江蘇省和浙江省次之(7.7%～8.9%)，而在其他省份開展的項目數(shù)量占比均在2.6%～5.1%之間，明顯短于北京市、上海市、廣東省、江蘇省和浙江省。開展藥物臨床試驗較多的地區(qū)為北京市、上海市、廣東省和長三角地區(qū)，浙江省的平均倫理審評時限明顯短于其他地區(qū)；另外，四川省和天津市的項目數(shù)量較少，而四川省的平均倫理審評時限在全國最長(75 d)，天津市的倫理審評時限最短(26 d)。

2.2 不同省份倫理審評時限差異分析

北京市、上海市、廣東省、江蘇省和浙江省項目數(shù)量居全國前5，機構(gòu)立項平均時長均在2周左右，倫理會議召開頻率基本為每月1～2次，初始倫理審查主要采取會議審查方式，且先遞交電子版文件形式審查，通過之后才能遞交紙質(zhì)版資料開始會議審查。

圖1 3年間不同省份藥物臨床試驗倫理審評時限

北京市的研究中心機構(gòu)立項時間較短，除了文件裝訂和知情同意書方面有少量修改意見外，倫理委員會無其他特殊要求，所以即使在北京開展的研究項目數(shù)量居全國第一，平均倫理審評時限卻短于廣東省和江蘇省。廣東省的研究項目主要集中在2家研究中心開展，從倫理遞交到獲得倫理批件的時長為1.5～3個月，倫理審查十分細致嚴格，倫理意見反復(fù)溝通和回復(fù)也延長了研究項目倫理審評時限，所以即使研究中心研究經(jīng)驗豐富、管理體系完善，并同意已獲得組長單位倫理批件的項目可快速審查，其倫理審評時限仍然相對較長。上海市的研究中心倫理審評意見主要集中在文件要素完整性和一致性上，倫理審評整體流程較快，基本無限速步驟，即使出現(xiàn)多條倫理審評意見，但經(jīng)解釋說明后往往可以征得倫理委員會的同意。江蘇省研究中心倫理審評時效限制因素與廣東省相似，如：某研究中心倫理形式審查前先進行倫理預(yù)審且預(yù)審意見較多，承接項目數(shù)量較多，工作人員工作繁忙，主要通過郵件溝通，這也在一定程度上降低了倫理審評的總體時效。浙江省研究中心倫理會議召開頻率和遞交審查方式與其他同等項目數(shù)量的地區(qū)相比無顯著差異，但深入調(diào)研后可發(fā)現(xiàn)某研究機構(gòu)要求倫理預(yù)審，通過后開始形式審查，每月有固定時間接收遞交文件，避免了文件資料早早遞交卻耗費了很多時間在項目排隊上而造成的不必要時間浪費問題。另外有研究中心通過遞交臨床試驗系統(tǒng)進行倫理審查，更具便捷性和時效性，避免了重復(fù)發(fā)送郵件造成的時間浪費。

四川省藥物臨床試驗主要集中在一家研究中心開展，項目數(shù)量全省占比為69.2%，首先在院內(nèi)系統(tǒng)提交審查資料進行機構(gòu)立項，拿到機構(gòu)立項同意書以及所有審核材料準備齊全后方可進入倫理審查流程；在遞交立項后至倫理接收文件前的這段時間，若文件有修改，則需要重新從機構(gòu)立項開始走流程。每次倫理會議審查的項目數(shù)量較少，一般為8～10個， 而四川省半數(shù)以上藥物臨床試驗項目均由其承接，所以倫理會議排隊情況較為嚴重；同時，作為藥物臨床試驗經(jīng)驗豐富的研究中心，對方案和知情同意書方面的倫理審查更為嚴苛，而合同研究組織(CRO)公司回復(fù)倫理意見或修訂文件均需要經(jīng)過團隊協(xié)商和申辦方批復(fù)，相應(yīng)地也會導(dǎo)致倫理審評總時限較長。

天津市的研究項目主要集中在2家研究中心開展，與其他大多數(shù)研究中心機構(gòu)立項后才能遞交倫理審查這一先后程序不同的是，第一家研究中心可同步遞交機構(gòu)立項和倫理審評，且倫理審評效率較高；第二家需先在院內(nèi)系統(tǒng)中提交電子版文檔，由GCP機構(gòu)組織召開學術(shù)委員會進行初步審評，內(nèi)容包括研究背景、研究目的、入選標準、排除標準、治療方案和療效指標，學術(shù)審查通過后方可開始倫理會議審查。2017～2019年在第二家研究中心開展的臨床試驗倫理遞交工作基本由駐地天津市的啟動專員負責，可當面為機構(gòu)倫理提出的審評問題做出初步解釋回復(fù)，避免了遠程電話、郵件溝通帶來的時間浪費；同時也與機構(gòu)倫理工作人員建立了良好的合作關(guān)系，隨時溝通倫理會議時間和倫理意見公布時間，盡可能快地獲得審評意見或倫理審查批件，從而提高了天津地區(qū)研究中心倫理審評效率。

3 提高國內(nèi)藥物臨床試驗倫理審評效率的建議

3.1 健全國家藥物臨床試驗監(jiān)管體系

自臨床試驗研究中心備案制施行以來，越來越多的醫(yī)院開始承接臨床研究項目，但由于研究中心地域差異和科室專業(yè)水平不同，相關(guān)臨床試驗研究經(jīng)驗參差不齊，各地倫理委員會管理體制和審查能力存在較明顯的差異[17]，甚至同一項目遞交材料在一家研究中心獲得了倫理批件而在另一家研究中心被駁回，倫理審查結(jié)果各異，經(jīng)驗豐富的研究中心管理體系較為完善，倫理審評方面更加專業(yè)細致，而項目經(jīng)驗較少或未曾參與過臨床試驗的研究中心標準操作流程不是十分完善，倫理審評專業(yè)度不夠。

我國目前各地方倫理委員會所遵循的指南規(guī)范未能明確劃分職責范圍，也未設(shè)定相關(guān)監(jiān)管部門，各地倫理委員會在工作流程和內(nèi)部管理上表現(xiàn)出明顯的差異，參考英國建立的自上而下的倫理研究服務(wù)體系，可由藥品監(jiān)督管理局成為地方倫理委員會的主要監(jiān)管機構(gòu)，定期發(fā)布條例共識，全國倫理委員會統(tǒng)一按照一套標準規(guī)范制定符合各地方特色的操作流程規(guī)定；另外，還可建立倫理委員會考評機制，對于考評結(jié)果不合格的研究中心予以整頓或取消資質(zhì)等措施，以保障我國各倫理委員會的整體審查能力和質(zhì)量，進而有效加快倫理審查速度[18]。

3.2 逐步發(fā)展區(qū)域倫理委員會

對于多中心臨床研究試驗，我國近幾年出臺了多項政策，建議在取得組長單位倫理批件后，其他參研單位應(yīng)認可組長單位倫理審評結(jié)論，不再重復(fù)審查；但目前我國僅有較少數(shù)倫理委員會明確認可組長單位倫理審查意見，無疑造成了人力和物力的資源浪費，尤其對于一些項目眾多又審查嚴格的研究中心來說，這也更加延長了倫理審評時間。而區(qū)域倫理委員會的設(shè)立在一定程度上會避免研究項目的重復(fù)審查，提高倫理審查效率，同時保證審查結(jié)果的一致性[19]。我國在四川、北京和上海等地也成立了區(qū)域倫理委員會，以期向國際倫理委員會發(fā)展看齊，但這種倫理審查模式仍未在行業(yè)內(nèi)達成普遍共識。

3.3 建立機構(gòu)/倫理專屬網(wǎng)站系統(tǒng)

本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，多家三甲醫(yī)院或與該單位合作較多的研究中心均建立了倫理委員會辦公室官方網(wǎng)站，可從醫(yī)院官方網(wǎng)站鏈接中進入。其網(wǎng)頁內(nèi)容包括機構(gòu)倫理組織架構(gòu)、人員分工和聯(lián)系方式，研究中心開展臨床試驗的標準操作流程和研究項目倫理申請指南；更重要的是，有倫理委員會定期發(fā)布審查項目匯報和審查意見總結(jié)，這對于想要申請在本研究中心開展臨床試驗的發(fā)起者來說提供了十分便利的信息獲取渠道，不再僅僅依靠以往自身的項目經(jīng)驗和他人信息傳遞。建議各研究機構(gòu)臨床研究部門設(shè)立官方網(wǎng)站，定期更新網(wǎng)站內(nèi)容和申請流程注意事項，做好信息及時傳達。此外，建議更多的研究機構(gòu)采用臨床試驗管理系統(tǒng)，進行網(wǎng)上遞交文件、線上審核和給出審核結(jié)果[20]，這樣既解決了紙質(zhì)文件的資源浪費和機構(gòu)文件儲存空間緊張的問題，也能使資料遞交更加便捷快速。

3.4 提高CRO風險把控意識

由于國內(nèi)各研究中心GCP機構(gòu)和倫理辦公室眾多，通常由CRO公司的啟動專員負責按照研究機構(gòu)和倫理辦公室的要求遞交審查資料。啟動專員通過以往項目經(jīng)驗或研究中心官方網(wǎng)站，均需提前熟悉機構(gòu)和倫理申請遞交要求和流程，重點關(guān)注倫理審查要點，提前按照研究機構(gòu)審查要素做出資料預(yù)修改，評估總體倫理遞交時限，做出項目文件遞交計劃和可能遇到的風險預(yù)案。