侵襲性甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌感染因素及耐藥分析

王 靜，董愛英，邢 歡，李 寧，王 娜，徐 媛，郭佳培，李淑英

河北省慢性疾病重點實驗室，唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點實驗室(華北理工大學(xué))，唐山 063210

金黃色葡萄球菌(SA)是引起醫(yī)院和社區(qū)感染的主要病原菌之一[1]。尤其是免疫力低下的人群，如糖尿病患者、手術(shù)患者等被SA定植后更易發(fā)感染[2]。本研究重點研究在無菌體液標本中感染甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)臨床分布情況、感染危險因素及不同途徑感染耐藥特點。這對探索 MSSA 乃至SA感染的防治策略具有重要意義，以指導(dǎo)我院減少MSSA醫(yī)院感染及臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院住院患者SA感染者150例，其中包括MSSA 80例，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA) 70例。標本包括血液50例、其他無菌體液30例(包括尿液12例、導(dǎo)管尖端7例、腦脊液5例、腹水4例、胸水3例)。病例資料收集包括患者年齡、性別、住院時間、入住ICU情況、感染季節(jié)、基礎(chǔ)疾病、感染前使用抗生素及糖皮質(zhì)激素、侵襲性操作情況。單因素與多因素分析以MRSA作為對照組。白細胞低下標準：白細胞(WBC)<3.5×109·L-1；低蛋白血癥標準：血清總蛋白<60 g·L-1或者白蛋白<35 g·L-1。

1.2 細菌鑒定及藥敏

細菌鑒定及藥敏采用法國梅里埃VITEK2-COMPACT全自動細菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)。MRSA的判讀標準參照美國臨床實驗室標準化研究協(xié)會(CLSI) M100-S26文件2020年推出的標準微量稀釋(MIC)方法的判讀結(jié)果標準，以對頭孢西丁或苯唑西林MIC>4 μg·mL-1定義為MRSA[2]。質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25923，均購自溫州市康泰生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用WHO推薦的WHONET 5.5軟件進行數(shù)據(jù)分析；感染危險因素采用單因素和多因素Logistic回歸分析，統(tǒng)計軟件為SPSS 23.0，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，森林圖采用R3.5.3軟件。

2 結(jié)果

2.1 MSSA的感染率及臨床分布情況

本研究中，150例SA感染者中無菌體液標本感染MSSA的感染者為80例。見表1。

表1 MSSA感染不同標本類型在臨床科室所占比例

2.2 MSSA感染危險因素單因素分析

共收集MSSA感染者80例，以70例同期MRSA感染者為對照組，采用Person卡方檢驗對MSSA組和MRSA組患者的基本信息進行單因素分析，2組患者性別、年齡、是否入住ICU比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),住院時間、感染季節(jié)是MSSA感染的危險因素(P<0.05)，基礎(chǔ)疾病中多器官衰竭、燒傷、WBC低下、糖尿病、皮膚組織感染、術(shù)后傷口感染、腎功能衰竭、低蛋白血癥、惡性腫瘤、肝硬化、白血病和骨髓增生異常綜合征(MDS)是MSSA感染的危險因素(P<0.05)，感染前使用糖皮質(zhì)激素是MSSA感染的危險因素(P<0.05),侵襲性操作中留置靜脈導(dǎo)管也是MSSA感染的危險因素(P<0.05)。見表2。

2.3 MSSA感染危險因素多因素分析

將MSSA感染單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的進行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，夏季感染(OR=14.040，P=0.002)、秋季感染(OR=8.673，P=0.003)、燒傷(OR=16.125，P=0.001)、糖尿病(OR=4.321，P=0.029)、術(shù)后傷口感染(OR=5.602，P=0.010)、惡性腫瘤(OR=12.968，P=0.034)、感染前使用糖皮質(zhì)激素(OR=4.422，P=0.031)、留置靜脈導(dǎo)管(OR=0.243，P=0.049)和住院時間(OR=0.037，P=0.000)是MSSA感染的危險因素。見表3。

表2 MSSA感染危險因素單因素分析

2.4 不同部位感染MSSA的耐藥性分析

在統(tǒng)計中未發(fā)現(xiàn)MSSA對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、替加環(huán)素、奎奴普丁/達福普汀、利福平和苯唑西林耐藥菌株。3種不同途徑血流、尿液和漿膜腔積液感染MSSA對四環(huán)素的耐藥率分別為11.3%、18.2%、14.3%；對莫西沙星的耐藥率分別為14.3%、25.0%、20.0%；對左氧氟沙星的耐藥率分別為16.7%、33.3%、20.0%；對慶大霉素的耐藥率分別為16.7%、18.2%、57.1%；對復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率分別為37.5%、9.1%、57.1%；對克林霉素的耐藥率分別為63.2%、66.7%、85.7%；對紅霉素的耐藥率分別為64.9%、66.7%、85.7%；對青霉素的耐藥率均大于90.0%；血流感染MSSA耐藥率明顯低于其他途徑。見表4。

表3 MSSA感染危險因素多因素分析結(jié)果

表4 不同途徑感染MSSA的耐藥情況

3 討論

SA是一種重要的病原菌，侵襲力強，同時攜帶多種毒力基因，常引發(fā)皮膚軟組織化膿感染，并可隨血流播散導(dǎo)致心內(nèi)膜炎、膿毒血癥、多發(fā)膿腫和骨關(guān)節(jié)感染等嚴重疾病，甚至導(dǎo)致患者死亡[3-4]。

MSSA感染約占SA感染的40%,SA血流感染近一半由MSSA引起[5-6]。文獻報道，自2000年以來，MRSA引起的血流感染有所下降，MSSA引起的血流感染穩(wěn)中有升[6]。本研究中MSSA感染患者為80例，占53.3%(80/150)，各類標本來源分布中血液標本占比最高(62.5%)，血流感染途徑高于其他標本類型，血流對MSSA的高感染率表明，MSSA具有超強的侵襲力，據(jù)文獻報道可知[7-8]，MSSA的毒力基因表達率遠遠高于MRSA，表達率最高的基因是殺白細胞毒素(PVL)基因，普通病房感染MSSA占比(76.3%)遠遠高于ICU感染MSSA比率(23.7%)。這與MSSA主要引起癤、癰等化膿性皮膚組織感染有關(guān)，這些患者大多入住普通病房，而ICU是多重耐藥菌較容易暴發(fā)和流行的場所，往往更容易導(dǎo)致MRSA感染。因此，MSSA引起的醫(yī)院感染要根據(jù)不同標本來源、不同感染科室進行針對性管控。

根據(jù)80例MSSA感染者的臨床資料，單因素分析結(jié)果顯示，住院時間、感染季節(jié)、基礎(chǔ)疾病中多器官衰竭、燒傷、WBC低下、糖尿病、皮膚組織感染、術(shù)后傷口感染、腎衰、低蛋白血癥、惡性腫瘤、肝硬化、白血病及MDS、感染前使用糖皮質(zhì)激素和侵入性操作中留置靜脈導(dǎo)管均是MSSA感染的危險因素(P<0.05)。考慮到多種危險因素之間可能存在一定的相關(guān)性，因此進行進一步多因素分析，結(jié)果顯示，住院時間長(≥45 d)、夏秋季感染、燒傷、糖尿病、術(shù)后傷口感染、惡性腫瘤、使用糖皮質(zhì)激素和留置靜脈導(dǎo)管是MSSA感染的獨立危險因素。在這些獨立危險因素中，患者發(fā)生燒傷的影響因素最大，比值比OR為16.125，95%CI為3.365～77.269，P=0.001；住院時間的影響最小，比值比OR為0.037，95%CI為0.007～0.208，P=0.000。已有研究表明，年齡并不是MSSA感染的影響因素[9]，這與本研究結(jié)果一致。住院時間是 MSSA感染發(fā)生的獨立危險因素，與FORTUIN-DE SMIDT等[10]的研究結(jié)果一致。夏、秋季感染作為MSSA感染的危險因素，考慮與夏秋季溫度較高、符合細菌繁殖的最適溫度、皮膚暴露較多、易發(fā)生皮膚外傷、體表排汗較多等因素相關(guān)。糖尿病患者機體抵抗力下降，皮下注射胰島素也是 MSSA 血流感染的獨立危險因素[11]。合并惡性腫瘤、腎功能衰竭、多器官衰竭、WBC低下、低蛋白血癥、白血病及MDS、肝硬化和重癥肺炎時往往提示患者的病情較為嚴重，營養(yǎng)狀態(tài)差，機體免疫力低下，抗感染能力弱，更易出現(xiàn) MSSA感染，對此類患者應(yīng)加強關(guān)注，提高防控，各項無菌操作應(yīng)更加嚴格，必要時實行保護性隔離措施。糖皮質(zhì)激素會抑制免疫系統(tǒng)，進一步致使中性粒細胞、單核巨噬細胞、淋巴細胞活性呈下降趨勢，使機體針對病原菌的實際抵抗力顯著降低，使細菌感染概率顯著增加。留置導(dǎo)管也更容易出現(xiàn)MSSA感染，這與既往研究一致[12]，原因在于侵入性操作損傷機體局部防御屏障[13]，增加 MSSA 感染與定植的概率。因此，應(yīng)針對危險因素防控MSSA院內(nèi)感染，臨床高度懷疑 MSSA感染的患者，均應(yīng)進行MSSA的篩查。

在耐藥性方面，通常認為 MSSA 對除青霉素之外的大多數(shù)常用抗生素敏感[14]，但臨床治療成功率依然很低，分析原因在于，臨床醫(yī)生很少考慮宿主因素、感染途徑以及藥物代謝動力學(xué)。本研究結(jié)果顯示，血流感染MSSA對四環(huán)素(11.3%)、莫西沙星(14.3%)、左氧氟沙星(16.7%)、慶大霉素(16.7%)、克林霉素(63.2%)和紅霉素(64.9%)的耐藥率均低于尿液和漿膜腔積液感染途徑。王俊瑞等[15]研究顯示，血流感染MSSA毒力顯著高于其他感染途徑，毒力越強的MSSA對抗菌藥物敏感率越高。3種途徑感染MSSA對克林霉素、紅霉素的耐藥率均高于60%，MSSA對紅霉素和克林霉素的高耐藥率是由紅霉素核糖體甲基化酶基因 erm 介導(dǎo)的。ermB基因介導(dǎo)對紅霉素和克林霉素同時耐藥，ermA和ermC基因介導(dǎo)MSSA以紅霉素作為誘導(dǎo)劑對克林霉素耐藥[16]。研究結(jié)果顯示，MSSA對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、替加環(huán)素、奎奴普丁/達福普汀、利福平和苯唑西林的耐藥率均為0%，臨床應(yīng)首選毒性和不良反應(yīng)小的藥物進行治療并關(guān)注患者的真菌性感染。而尿液感染MSSA對喹諾酮類藥物莫西沙星(25.0%)和左氧氟沙星(33.3%)的耐藥率高于血液和漿膜腔積液，臨床醫(yī)生在治療泌尿系統(tǒng)疾病時應(yīng)避免經(jīng)驗性應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥。應(yīng)根據(jù)不同感染途徑的藥敏結(jié)果進行針對性用藥。

綜上所述，MSSA由于侵襲力及致病性較強，往往比MRSA更易感染，還需進一步對其毒力在分子水平上進行深入的研究。對于夏秋季節(jié)入院的患者更應(yīng)加強醫(yī)院內(nèi)感染管控，盡量縮短患者的住院時間，合并燒傷及術(shù)后傷口感染的患者應(yīng)加強創(chuàng)面清潔，合并惡性腫瘤的患者臨床應(yīng)在實行保護性隔離的同時加強營養(yǎng)補給，應(yīng)有針對性地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，給予合適的劑量，使療效穩(wěn)固，將不良反應(yīng)降到最低；侵入性操作如留置靜脈導(dǎo)管是MSSA感染的獨立危險因素，應(yīng)嚴格把握指征，一旦達成治療目標及時拔除。一旦確診MSSA感染，臨床應(yīng)根據(jù)患者實際情況如基礎(chǔ)疾病、感染部位等因素合理制定抗感染計劃，恰當選擇初始的經(jīng)驗性抗生素，一旦獲得病原學(xué)結(jié)果，根據(jù)耐藥性分析、藥物代謝動力學(xué)特性等科學(xué)調(diào)整，使臨床療效得到提升。