基于胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化病理組織學進程的中醫(yī)精準防治規(guī)律研究

郭廷洪 李思怡 李秋月 劉鳳斌 潘華峰 徐友華*

1.澳門科技大學，澳門 999078；2.廣州中醫(yī)藥大學科技創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫(yī)藥大學臨床藥理研究所，廣東 廣州 510006；4.廣州中醫(yī)藥大學脾胃研究所，廣東 廣州 510006；5.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

胃癌前病變(Gastric precancerous lesions，GPL)指具有癌變高風險的胃黏膜病理組織學變化階段[1]，該過程形成一個主要針對腸型胃癌的逐漸進展的模式，在1988年由Correa[2]提出，并為現(xiàn)今學界所廣泛認可，包括以下幾個進程：慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)-腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)-上皮內(nèi)瘤變(Intraepithelial neoplasia，IN)-黏膜內(nèi)癌-浸潤性癌，并作為“炎-癌”轉(zhuǎn)化途徑被國內(nèi)外學者普遍認可[3]。胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化進程的基礎是胃黏膜持續(xù)發(fā)生炎癥，因此炎癥對其進展具有重要意義。目前中醫(yī)藥對GPL的治療具有獨特優(yōu)勢，而其對GPL精準靶向防治卻未得到總結(jié)。因此，基于胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化的三個環(huán)節(jié)總結(jié)中醫(yī)藥精準靶向發(fā)揮防治作用的規(guī)律，并提煉出中醫(yī)藥治療精準防治胃癌前病變模式，為下一步研究中醫(yī)藥抑制胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用提供實例及可嘗試性建議。

胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化動物模型造模方法主要通過化學誘導進行，其中包括MNNG 法模擬人類的攝入硝酸鹽過多而在胃中產(chǎn)生致癌物質(zhì)的過程；鹽酸雷尼替丁及氨水能夠破壞胃黏膜的酸性環(huán)境，促進炎性反應；NaCl溶液和水楊酸鈉溶液可以直接刺激胃黏膜導致胃黏膜損傷，破壞正常黏膜屏障，誘導炎性反應；脫氧膽酸鈉溶液模擬膽汁反流，產(chǎn)生脂溶性物質(zhì)膽酸，從而破壞胃黏膜[4]。以上造模方式均可導致胃黏膜發(fā)生萎縮，隨著造模時間延長，進而誘導胃黏膜發(fā)生IM甚至IN病變。不同胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化階段分子機制及動物模型造膜方法見表1。

表1 不同胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化階段分子機制及動物模型

1 中醫(yī)藥以健脾益胃法為主靶向胃黏膜萎縮階段

CAG是慢性胃炎的一種，CAG階段胃黏膜上皮反復損傷導致固有腺體減少為其主要病理組織結(jié)構(gòu)表現(xiàn)，臨床以上腹部不適等消化道癥狀為主要表現(xiàn)[5]。另外，CAG作為主要的胃癌前狀態(tài)，其病理基礎是胃黏膜萎縮，這也是發(fā)展為腸型胃癌的重要開端，在此基礎上可進展為腸上皮化生、非典型性增生等癌前病變，最終促成組織癌變[6]。其分子機制主要是出現(xiàn)炎癥因子過表達(如IL-1β和IL-6等)、炎癥酶(iNOS、COX2)過表達、TLR4/NF-κB信號通路激活及增殖凋亡等變化[7-10]。

1.1 中醫(yī)藥治療CAG胃黏膜萎縮理論基礎 李莉等[11]對CAG患者中醫(yī)證型分布情況進行分析，發(fā)現(xiàn)CAG患者證型以脾胃虛弱證為主，其余證型為肝胃氣滯、脾胃濕熱、肝胃郁熱、胃陰不足和胃絡瘀血證。其病程較長，基本病機為脾虛、氣滯、血瘀[12]，其中脾胃虛弱為本，氣血瘀滯為標。除病程較長外，其病機復雜多變，隨著“慢性胃炎→CAG→IM→異型增生-胃癌”病理進展，肝胃氣滯證出現(xiàn)的頻率逐漸減少，而胃絡瘀血證出現(xiàn)的頻率逐漸增加[13]，該演變過程詮釋了“初病在經(jīng)，久痛入絡”等中醫(yī)基本理論。另外，有學者[14-15]認為在CAG病程中常見土虛木乘，當疏肝解郁，而土虛為本，治療仍以健脾為主，疏肝解郁為輔。由于血瘀阻絡證貫穿GPL全病理過程，活血化瘀通絡成為控制胃黏膜萎縮進程的重要法則，活血化瘀法可通過改善胃黏膜情況、癥狀積分及提高幽門螺旋桿菌清除率發(fā)揮療效[16]。該病理階段的中醫(yī)藥治療多以保護胃黏膜為主要目的，治法以健脾益胃法為主。

1.2 以健脾益胃法為主治療胃黏膜萎縮機制研究 臨床治療CAG的常用中成藥為胃復春片，具有健脾、益氣、活血、解毒的功效，主要應用于脾胃虛弱型患者，對CAG患者臨床癥狀、病理組織學改變、胃鏡檢查改善情況均具有良好療效[17]。對中醫(yī)藥治療CAG的基礎研究[18-20]顯示，中藥可通過改善CAG大鼠胃黏膜萎縮及腺體排列、促進胃酸分泌、增強胃蛋白酶活性、提高血清GAS的含量從而對CAG胃損傷黏膜進行修復而發(fā)揮治療作用。中醫(yī)藥多通過健脾益胃(增強胃黏膜保護因素)及祛邪防變(減少胃黏膜破壞因素)治療CAG，健脾益胃治法發(fā)揮療效機制研究多集中在調(diào)節(jié)胃腸激素、增加胃黏膜血流量、增強胃黏膜屏障功能等，以增強胃黏膜保護因素，祛邪防變法發(fā)揮療效機制研究多集中在如幽門螺旋桿菌感染、炎性反應及細胞周期蛋白D1等，以減少胃黏膜破壞因素[21]。該階段治療以健脾益胃為主要治法，夾瘀者輔以活血化瘀，健脾益胃法治療胃黏膜萎縮機制主要通過改善腺體排列及促進腺體再生，進而改善胃黏膜萎縮，發(fā)揮胃黏膜保護作用。

2 中醫(yī)藥以健脾益胃化瘀法為主靶向胃黏膜萎縮伴IM階段

胃黏膜腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)是一種癌前病變，可增加胃癌發(fā)病的風險，是指腸型上皮取代病變部位的胃黏膜上皮的現(xiàn)象，在淺表性胃炎-萎縮性胃炎-胃癌的多步驟復雜進程中[22-23]，因此，對腸上皮化生的治療可能成為早期控制炎-癌轉(zhuǎn)化的突破點。目前腸上皮化生的發(fā)生機制尚不明確，有研究認為胃黏膜上皮分化的重要調(diào)節(jié)器是NK6同源框蛋白3(NKX6.3)，其可通過調(diào)控尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2(CDX2)、骨形成蛋白4(BMP4)等參與腸化的過程[24]。且此階段分子機制還包括Ki-67、COX-2、表皮細胞生長因子(Epidermal Growth Factor，EGF)和是表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)蛋白以及細胞凋亡蛋白Caspase-3表達異常[25-27]。

2.1 中醫(yī)藥治療CAG胃黏膜萎縮伴IM理論基礎 臨床研究提示中醫(yī)辨證用藥干預CAG伴IM具有明顯優(yōu)勢和確切療效。有學者認為CAG伴IM的基本病機是虛實夾雜、脾虛阻絡[28]，導致本病的重要病因和根本病理機制是脾胃虛弱日久，濕寒之邪氣侵襲胃絡[29]，內(nèi)因可能為中陽不足、痰凝血癖[30]，外因可能為濕寒外邪侵襲。有學者[31-35]則認為本階段外因為飲食不節(jié)，內(nèi)因為久病體虛，基本病機為脾胃虛弱、胃陰不足為本，合并瘀毒為標。楊聰玲等[35]則對其病理產(chǎn)物進行了補充，指出該病多以脾胃氣陰兩虛為本，兼加毒、瘀、氣滯、痰結(jié)等集聚而成。綜上所述，脾虛為CAG伴IM的根本，但病機總屬脾胃虛弱，肝郁脾虛，治療以健脾行氣活血為主要治法較符合該階段病理病機基礎。

2.2 以健脾行氣活血法為主治療胃黏膜萎縮伴IM機制研究 益胃消瘀顆粒組方由紅參、三七、白術(shù)等藥物組成，具有益氣、溫陽、行氣、化濕、活血等功效。研究[36]發(fā)現(xiàn)益胃消瘀顆粒組方可明顯改善大鼠胃黏膜萎縮及腸化情況，且效果優(yōu)于胃復春組。顧志堅等[37]研究發(fā)現(xiàn)，通過莪連顆粒干預CAG伴IM患者，發(fā)現(xiàn)莪連顆粒對胃黏膜萎縮與IM均具有明顯改善作用。另外，辛開苦降方可通過改善患者的胃黏膜萎縮、腸化等病理情況，發(fā)揮治療GPL的作用，且效果優(yōu)于胃復春組。徐陸周等[25-27]通過開展臨床、基礎研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可能通過降低胃黏膜Ki-67、COX-2、EGF和EGFR蛋白表達，促進Caspase-3細胞凋亡蛋白的表達，發(fā)揮治療本病效果，且所采用的中醫(yī)藥復方治療效果均優(yōu)于復春片。在胃黏膜萎縮伴IM階段，因其病機相對復雜，多為虛實夾雜，與該階段出現(xiàn)IM病理改變相符，在脾虛基礎上，肝郁夾雜血瘀，氣機不暢因而胃黏膜萎縮、腺體正常再生受阻，瘀血化生阻滯經(jīng)脈，胃絡受阻，化生異常，因而出現(xiàn)IM。該階段對應治法也在健脾益氣基礎上，增加行氣活血，改善IM階段腺體再生異常及抑制早期增殖凋亡。

3 中醫(yī)藥以健脾化瘀解毒法為主靶向胃黏膜萎縮伴LGIN階段

根據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤新分類中，將上皮內(nèi)瘤變(Intraepithelial neoplasia，IN)根據(jù)細胞及腺體結(jié)構(gòu)異型增生的程度分為兩種，包括低級別(LGIN)及高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)[38]。胃黏膜萎縮伴LGIN屬于胃癌前病變[39]，其具有發(fā)病率高、治愈率低，具有癌變的潛能，5～10年進展為胃癌的幾率最高可達30%[40]。Sung J K等[41]研究提示，部分患者在初診為重度異型增生時，可能已經(jīng)存在癌變病灶，進一步提示早期干預、及時逆轉(zhuǎn)LGIN成為防治其癌變的關鍵措施。此病變階段分子機制變化以甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1及DNMT3b過表達、PTEN及E-cad抑癌基因受抑制為主[42-44]。

3.1 中醫(yī)藥治療CAG胃黏膜萎縮伴LGIN理論基礎 胃黏膜萎縮伴LGIN進展過程一般較長，單純的虛證或?qū)嵶C臨床并不多見，或因虛致實、或因?qū)嵵绿摚蓪е绿搶崐A雜，臨床表現(xiàn)以寒熱錯雜證候為主[45]。其中異型增生程度的加重符合久病由氣及血入絡的病機發(fā)展規(guī)律，且與胃絡瘀血證密切相關[46]。久病多虛，隨著病情進展，GPL晚期整體正氣逐漸衰退，因而出現(xiàn)虛證諸如胃絡瘀阻、脾胃虛弱等以及虛實夾雜之證。胃絡瘀阻證型的進程中，胃失濡養(yǎng)導致胃黏膜腺體失養(yǎng)發(fā)生萎縮，導致進一步病理變化發(fā)生如腸上皮化生甚至異型增生等[47]。GPL的發(fā)病及病機演變所在以瘀血停滯、胃絡不暢為主[48-49]，因此治療時宜消補兼施、通補并用[50]。針對該階段進行中醫(yī)辯證治療，其治法以健脾化瘀解毒法為主。

3.2 以健脾化瘀解毒法為主治療胃黏膜萎縮伴LGIN機制研究 國醫(yī)大師李佃貴教授認為在CAG伴LGIN關鍵階段，濁毒不去，則萎縮、瘤變難以逆轉(zhuǎn)，治療以化濁解毒法為基本法則。研究[51]發(fā)現(xiàn)以化濁解毒法可逐漸減輕異型增生及腸上皮化生病變程度，其作用可能通過增強機體免疫力、阻止甚至部分逆轉(zhuǎn)腸上皮化生及異型增生，從而達到治療胃癌前病變的目的。研究消痞愈萎湯聯(lián)合胃復春片可明顯提高臨床治療總有效率及血清PGI、PGII和G-17水平，改善胃黏膜萎縮和異型增生，促進幽門螺桿菌感染轉(zhuǎn)陰[52]。魏曉茹等[44]發(fā)現(xiàn)健脾解毒化瘀方能調(diào)控E-cad、抑癌基因PTEN的轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達，實現(xiàn)對該階段的精準治療，改善GPL。胃黏膜萎縮伴LGIN階段病機以本虛標實為關鍵，以脾胃虛弱為本，以食積、氣郁、瘀血和濕毒為標，在臨床治療中應以益氣健脾、清熱活血為基本治療原則[53]。氣郁、瘀毒均可導致異型增生，氣機不暢、胃絡受阻，瘀毒停滯于胃則發(fā)生瘤變，健脾化瘀解毒法可在改善胃黏膜萎縮基礎上，通過調(diào)控抑癌基因、腫瘤遷移(上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化)相關基因蛋白以及促進幽門螺桿菌感染轉(zhuǎn)陰，發(fā)揮減輕異型增生程度及改善胃黏膜結(jié)構(gòu)的作用。

4 討論

綜上，胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化的中醫(yī)證型變化與胃黏膜組織病理演變進程存在一定相關性，其演變過程形成“胃黏膜組織病理階段-中醫(yī)證型演變軸”示意圖見圖1。在該演變過程起始階段，因胃黏膜腺體萎縮與脾胃虛弱證相關性大，以健脾益胃法為主要治法；胃黏膜萎縮伴IM過程病機總屬脾胃虛弱、肝郁脾虛，以健脾行氣活血法為主要治法；而胃黏膜萎縮伴LGIN階段與胃絡瘀血證相關性大，以健脾化瘀解毒法為主要治法[54]。從胃癌前病變各階段中醫(yī)證型分析及中醫(yī)藥治療情況可見以脾虛為主的病機貫穿整個疾病變化過程，因此以健脾為基礎的治法也貫穿整個治療過程，在各個階段治療以健脾為主，輔以其他治法，達到在各個階段精準治療的目的。

圖1 胃黏膜組織病理階段-中醫(yī)證型演變軸示意圖