糖尿病患者支架內再狹窄的光學相干斷層影像分析

張銀芬 謝 強

廈門大學附屬第一醫院，福建省廈門市 361003

從裸金屬支架到藥物涂層支架，支架內再狹窄(ISR)問題一直是介入治療領域尚未解決的難題。藥物涂層支架發生再狹窄的機制，其內膜增生更可能是非均質性增生，主要是纖維和脂質混合性增生，或是內膜增生伴鈣化、脂質斑塊、薄纖維帽脂質斑塊，甚至是斑塊破裂伴血栓形成以及巨噬細胞浸潤等以新生動脈粥樣硬化性斑塊為主的增生。而糖尿病(DM)患者其血管狹窄程度呈現彌漫性的動脈粥樣硬化，且常同時累及多支病變，三支病變者不少。DM患者的支架內再狹窄的內膜組織特性更值得深究。光學相干斷層成像(OCT)被稱為“光學活檢”，利用其高達10μm的高分辨率，可顯示冠脈斑塊的形態及性質，區分脂質、纖維及鈣化斑塊，清晰顯示薄纖維帽斑塊，在支架內再狹窄病變時，分析再狹窄組織斑塊的形態及性質。筆者收集已發生支架內再狹窄病例，分為DM組和非DM組，利用OCT觀察分析支架內再狹窄的管腔內斑塊的特性。通過上述研究，分析導致DM患者支架內再狹窄的組織學特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年就診該院的支架內再狹窄并行OCT患者共45例，其中DM患者23例，非DM患者22例，其中男36例(80%)，女9例(20%)?；颊吣挲g40～82歲，平均年齡(62.82±9.80)歲。

1.2 選擇標準 入選標準：(1)DM患者定義為：按WHO 1999診斷標準，典型的DM癥狀(多尿、多飲和不能解釋的體重下降)者，任意血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L；或正在服用降糖藥或胰島素的患者；(2)支架內再狹窄的定義：冠狀動脈造影發現支架植入段，近端和遠端5mm節段新發管腔直徑狹窄≥50%，參考血管為支架遠端正常血管；(3)年齡>18歲，有缺血性癥狀或心肌缺血的證據(心電圖提示T波倒置或ST段壓低≥0.1mV；心電圖負荷試驗陽性，即運動中出現心絞痛，心電圖改變主要以ST段水平型或下斜型壓低≥0.1mV，持續2min)。排除標準：首次支架置入前無DM史但再狹窄時發現血糖異常的患者；曾行冠狀動脈旁路移植術；急性ST段抬高性心肌梗死48h內；心源性休克；嚴重腎功能不全(腎小球濾過率≤30ml/min)；腫瘤或其他精神障礙生存時間<12個月；妊娠患者或疑似患者；計劃懷孕者；存在OCT檢查的禁忌證患者；OCT圖像獲取不清晰者。

1.3 觀察指標 (1)患者的基本信息，包括性別、年齡、既往史、吸煙史、實驗室檢查等。(2)OCT的檢查，分析斑塊性質：纖維斑塊、脂質斑塊、鈣化斑塊、混合斑塊；分析有無支架內新生動脈粥樣硬化性斑塊、薄帽纖維粥樣斑塊、斑塊破裂；新生斑塊是否有新血管形成、巨噬細胞浸潤、膽固醇結晶，是否有內膜破裂、內膜夾層。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0進行數據統計，計量資料用均數±標準差表示，符合正態分布采用t檢驗，非正態分布采用非參數檢驗，計數資料用率(%)表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床基線特征比較 兩組患者在低密度脂蛋白、空腹血糖及糖化血紅蛋白的差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者在性別、當前吸煙、高血壓、高脂血癥、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白以及肌酐的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床基線特征比較

2.2 兩組患者OCT觀察指標比較 兩組患者在纖維斑塊和脂質斑塊上的差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者發生支架內新生動脈粥樣硬化性斑塊和新血管形成的差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者斑塊類型、鈣化斑塊、混合斑塊、TCFA、斑塊破裂、血栓性層、膽固醇結晶、鈣化結節、巨噬細胞浸潤、內膜夾層的差異上無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者OCT觀察指標比較

3 討論

本文主要發現為：DM患者OCT腔內影像分析顯示再狹窄斑塊含有更多的脂質堆積，脂質斑塊、新生動脈粥樣硬化性斑塊以及新生血管形成的發生率比非DM患者高。而實驗室檢查發現，DM患者血漿中的LDL-C水平較非DM患者者低，而總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白的差異無統計學意義。

3.1 新生動脈粥樣硬化斑塊(NA)在DM患者中的特征 DM是冠狀動脈疾病死亡率的獨立因素，尤其是急性冠脈綜合征，這可能是由于代謝異常和DM患者動脈粥樣硬化斑塊特征所致。DES發生NA的確切的機制至今仍然未知。Otsuka等[1]通過組織學研究發現ISNA早期病理學特征是泡沫細胞的聚集，主要發生在支架小梁周邊區域或近管腔表面，泡沫樣巨噬細胞的聚集可能會促進纖維斑塊形成，并可見于血管腔表面或更深的內膜層。Tian等[2]報道，DM患者的NA患病率為18.3%，非DM患者的患病率為5.5%；早期的OCT研究顯示，與早期再狹窄相比，裸金屬支架后期再狹窄中含脂質新生內膜更頻繁[3-4]。有關尸檢研究顯示，與非DM患者相比，DM患者斑塊具有較大的壞死核和增加的巨噬細胞浸潤[5]。最近的一項體內研究表明DM患者的非罪犯斑塊具有更寬的脂質弧，更長的脂質長度，更大的脂質指數以及更高的鈣化和血栓發生率[6]。這與本文結果相符，DM患者與非DM患者相比再狹窄斑塊中新生動脈粥樣硬化斑塊的差異具有統計學意義。

3.2 新血管形成在DM和非DM患者中的特征 微血管形成通常在血管損傷后出現并促進新生內膜增生，被認為是動脈粥樣斑塊進展的重要過程，最近也被認為是斑塊易損性的特征之一[7-8]。斑塊下的新血管形成的分子機制還不完全清楚。DM與促氧化和炎癥狀態有關，導致內皮細胞黏附分子和細胞因子的系統性升高，導致白細胞遷移增加，單核細胞/巨噬細胞內流增加，以及促進新生血管形成的內膜增生。微血管形成可能是促進粥樣斑塊形成，導致斑塊不穩定的重要原因，可能與微血管炎癥或出血有關[9]。Suzuki等[10]報道類似的觀察結果顯示DM患者支架內再狹窄組織中頻繁出現微血管。Lei等[11]研究結果示DM較非DM組中更常見到新血管的形成(55.1%VS 32.4%，P=0.012)。這些結果表明擴大的新生內膜新血管形成也可能在NA進展和組織不穩定性中起關鍵作用。抑制新血管形成是治療和預防新發動脈粥樣硬化的有效方法[12]。在本文中，DM患者比非DM患者的ISR斑塊更頻繁地觀察到新血管形成(52.17%VS 22.73%，P=0.042)。因此，抑制新血管形成可能是預防DM患者NA的有效方法。在腫瘤學領域，已經廣泛研究了許多抗血管生成藥物，許多研究試圖用抗癌藥物洗脫技術來消除冠狀動脈支架置入術后的新生內膜增生[13]。因此推測具有強抗血管生成藥的DES可顯著抑制DM冠狀動脈疾病中的新內膜形成。本文結果為應用新藥物作為冠狀動脈介入治療藥物的轉化臨床研究提供了新思路。

3.3 纖維斑塊及脂質斑塊在ISR中的作用 本文結果顯示，OCT可見DM患者再狹窄的斑塊含有更多的脂質斑塊，而非DM患者含有更多的纖維斑塊。相關病理組織學和臨床研究結果顯示，脂質斑塊和斑塊進展之間是相關聯的。尸檢研究表明，富含大量脂質的壞死核心的斑塊是致命性冠脈事件的高風險表型。血管鏡研究表明斑塊的黃色強度與斑塊的大小相關，反映了斑塊的脆弱性。新技術血管內超聲研究顯示，具有大的壞死核心和薄的纖維帽的非肇事病變是造成未預料到的冠狀動脈事件的原因。OCT研究顯示，在基線非肇事病變中經常發現脂質斑塊，隨后血管造影進展為管腔狹窄。本文用OCT腔內分析發現，DM患者晚期發生再狹窄，其組織學成分含有更多的脂質斑塊，可能是DM患者較早發生ISR的相關因素，亦是DM患者發生不穩定性心絞痛，甚至急性冠脈綜合征的影響因素。

綜上所述，DM患者OCT腔內影像分析顯示再狹窄斑塊含有更多的脂質堆積，其發生再狹窄的機制可能與脂質斑塊、新生動脈粥樣硬化性斑塊以及新生血管形成有關。