米非司酮治療子宮肌瘤藥理學機制及臨床應用研究進展

劉亞賢，蘭淑海

（天津醫科大學寶坻臨床學院產科，天津 301800）

子宮肌瘤，臨床上亦被稱為子宮平滑肌瘤或肌瘤。肌瘤可單發亦可多發，單個肌瘤的大小可以從1 到20 厘米或更大。子宮肌瘤是目前最常見的良性子宮腫瘤，在育齡婦女中尤為常見，普通人群發病率從5.4%到10%不等[1]。目前，子宮肌瘤的病因尚不完全清楚，其發病被認為是雌激素和黃體酮依賴有關的良性腫瘤。在育齡婦女中，子宮肌瘤的發病率高達20%～40%，其中30～50歲患者占70%以上[2]。目前，根據不同年齡、臨床癥狀、腫瘤大小等，子宮肌瘤主要采取手術和藥物保守治療2 種方式。手術大多適用于年齡較大、臨床癥狀明顯且無生育要求的患者[3-4]。藥物保守治療大多適用于年輕且有生育要求的患者。米非司酮（Mifepristone，MIF）主要結構和孕激素類似，進入人體后能夠與孕激素受體相結合，從而發揮相關藥理學作用[5-6]。MIF 被臨床上廣泛用于子宮肌瘤的治療，本文對近年來MIF 的作用機制及其治療子宮肌瘤的臨床應用進行綜述。

1 MIF 藥理學

MIF 是一種合成類固醇激素，臨床上常用于終止妊娠[7-8]，其分子式為C29H35NO2。1 毫克/公斤或更大劑量的MIF 已被證明能對抗孕酮對婦女子宮內膜和子宮肌層的作用。在妊娠期間，MIF可使子宮肌層對前列腺素敏感性降低。同時，MIF還具有抗糖皮質激素和弱抗雄激素活性。有研究表明[9]，10～25 mg/kg 的MIF 可抑制大鼠糖皮質激素的活性。同時，4.5 mg/kg 或更高劑量的MIF可導致腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇的代償性升高，對腎上腺皮質激素影響較大。MIF 同時具有抗孕酮活性，其作用機制為競爭性抑制孕酮受體位點，從而導致孕酮受體相對不足，進而起到抑制作用。通過動物實驗（小鼠、大鼠、兔和猴）口服不同劑量的MIF，結果顯示其均可明顯抑制內源性或外源性孕酮的活性[10-11]。

2 MIF 治療子宮肌瘤的機制

臨床上認為，性激素以及其他生長因子水平的改變是子宮肌瘤發病機制的主要原因之一。患者子宮肌瘤病灶處的E2 以及ER 水平高于正常肌肉組織，則表示該病灶處于高雌激素水平[12]。因此，目前大多數研究認為，患者體內不同激素水平尤其是性激素水平的改變是子宮肌瘤發病的重要原因之一。

2.1 MIF 抗孕酮作用

有研究認為[13]，MIF 能夠減少子宮肌瘤中孕激素受體含量和外周血中的水平，并且對雌激素受體沒有明顯的影響。此外，如人體內的MIF 含量超過一定的閾值后，其對于雌激素和孕激素受體的抑制效果并不會隨著用量的增加而增大，這提示在臨床用藥中，并不能通過增加MIF 的給藥劑量來提高治療效果。因此，MIF 抗孕酮作用可能并非競爭性抑制，且不存在明顯的量效關系。

2.2 MIF 抗雌激素作用

目前大多數研究已證實，在特定的條件下，大劑量MIF 能夠產生抗雌激素作用，而這種作用的產生屬于“非競爭性”。然而，MIF 所具有的抗雌激素作用分子機制目前仍未完全闡明。此外，患者口服MIF 后，如子宮肌瘤病灶內的孕激素受體減少，雌激素受體也同時會隨之減少[14]，從而達到抗雌激素作用。

2.3 抑制肌瘤病灶中表皮生長因子表達

國外有學者利用PT-PCR 方法測定子宮肌瘤病灶組織中ECG 受體的mRNA 表達水平，結果發現子宮肌瘤黃體期ECG mRNA 顯著超過正常子宮肌肉組織的表達水平[15]。通過MIF 治療后，患者病灶中的ECG mRNA 水平也有顯著下降，這表明在雌激素和孕激素同時存在的情況下，MIF 能夠抑制ECG 基因的表達。

2.4 MIF 對子宮動脈血流的影響

MIF 能夠降低子宮血管內皮細胞生長因子的表達水平，同時還能調節該生長因子的表達時間和空間特征[16]。在臨床上，子宮肌瘤患者常出現子宮的不規則出血，其原因主要與子宮肌瘤內增生的毛細血管較為脆弱、容易破裂出血有關。血管內皮細胞生長因子是一種重要的促血管生成因子，血管內皮細胞生長因子的調節和女性激素及其他生長因子的表達水平有關。理論上，MIF 可降低血管內皮細胞生長因子水平，從而降低出血風險[17-18]。

2.5 對子宮肌瘤超微結構的影響

有臨床研究表明[19]，連續服用90 天MIF，能夠減少肌瘤細胞的有絲分裂。應用MIF 后，在顯微鏡下觀察患者的平滑肌細胞，發現細胞器較少，肌絲增多，核異染色質豐富，平滑肌細胞呈梭狀排列，并且有較多的膠原纖維附著。上述鏡下表現提示，MIF 在一定程度上能夠抑制肌瘤細胞的生長。

3 MIF 治療子宮肌瘤臨床療效及不良反應

3.1 MIF 治療子宮肌瘤臨床療效

有研究采用MIF 治療子宮肌瘤，治療劑量為50 mg/次/d，患者連續服用3 個月后，其肌瘤病灶顯著減小[20]。此后，不同的研究對MIF 的用藥劑量進行了研究，分別采用5 mg、25 mg、50 mg，連續服用3 個月后發現患者出現閉經等情況，其肌瘤病灶顯著縮小，且25 mg/d 用藥劑量的患者，其治療效果最為顯著，肌瘤病灶的縮小程度超過50%，提示25 mg 可能是MIF 治療子宮肌瘤的優勢劑量[21]。李殊[22]利用MIF 治療子宮肌瘤，治療劑量為25 mg，每天一次，連續服用3 個月后發現患者肌瘤體積平均縮小比例為（46.32±15.36）%。另有研究將12.5 mg 作為用藥劑量，患者連續服用3 個月后發現其有效率超過78%，患者隨著絕經期的到來和子宮肌瘤體積的不斷縮小，其相關臨床癥狀明顯消失，從而達到有效的治療目標[23-25]。

因子宮肌瘤不規則出血導致貧血的患者，利用MIF 治療能夠起到止血、糾正貧血和減少月經量的效果。因此，MIF 對于臨近絕經期的子宮肌瘤患者，能起到顯著的止血作用，尤其適用于良性小肌瘤同時伴有功能性子宮出血者。在相關的臨床試驗中，有研究采用MIF 治療78 例子宮肌瘤貧血患者，服藥3 個月后，患者的貧血癥狀均得到不同程度的改善[26-27]。

長期使用MIF 能夠減少女性子宮動脈的血流量、拮抗性激素分泌、抑制女性排卵、減輕盆腔積水和充血等臨床癥狀[28-29]。此外，對于年齡較小的子宮肌瘤患者，采取MIF 治療后患者的肌瘤體積明顯減少，病灶處供血量也有所降低。利用子宮肌瘤剔除術治療時，發現患者肌瘤組織和子宮壁肌肉組織的分界尤為明顯，手術過程十分順利，并且在手術縫合時也無明顯的粘連情況[30-31]。

3.2 MIF 治療子宮肌瘤不良反應

子宮內膜增殖病變的產生和發展會增加子宮內膜癌癥風險，因而長期大量應用MIF 時需要對患者進行定期隨訪，必要時定期進行宮腔鏡檢查。由于長期大量應用MIF，患者子宮內膜癌風險可能增加，因此對此類患者如符合手術治療條件，建議手術治療；如確實需要長期服用MIF，應對需要長期應用MIF 治療的患者加強治療隨訪，定期對患者進行陰道超聲檢查，檢測患者子宮內膜的厚度，且如有必要則應進行診斷性刮宮，從而了解用藥情況，提高用藥安全性。

4 總結及展望

在子宮肌瘤的臨床治療中，MIF 的應用具有廣闊的前景，能夠有效縮小子宮肌瘤體積，并減少子宮處血流，明顯改善患者的臨床癥狀。但長期大量應用有可能增加子宮內膜癌風險。因此，MIF 治療子宮肌瘤應該制定個體化治療方案，規范用藥劑量，從而提高用藥效率，減少用藥副作用。另外，對于需要采取子宮肌瘤手術治療的患者，在術前利用MIF 進行治療，可改善術中出血情況，降低手術難度。