利伐沙班的藥學機制、臨床應用及安全用藥影響因素

張蔚然，吳濤

（天津市公安醫院骨科，天津 300040）

骨科大手術創傷大、出血多，術后并發癥發生率高。相關數據顯示[1]，骨科大手術后深靜脈血栓（DVT）是導致患者圍手術期死亡的重要原因之一。術后DVT 栓子脫落往往造成肺栓塞，危及患者生命[2]。骨科大手術通常包括全髖關節人工置換術、全膝關節人工置換術、髖部周圍手術等，這些手術后患者常常需要臥床制動，血液流動速度減低、出現高凝狀態，此時DVT 容易發生在各個靜脈，尤其是下肢深靜脈。因此，骨科大手術后往往需要預防性抗凝治療，降低DVT 發生風險。當前，抗凝藥物主要包括維生素K 拮抗劑、低分子肝素、血凝酶抑制劑等，大部分抗凝藥需皮下注射或靜脈給藥，應用較為不便，同時存在一定的出血風險[3]。利伐沙班是一種凝血因子Ⅹa抑制劑，被廣泛用于骨科等大手術后預防DVT 的發生[4-6]。本文對既往利伐沙班用于骨科大手術后的相關文獻進行了復習，分析利伐沙班的藥學機制、臨床應用及影響用藥安全的相關因素。

1 利伐沙班藥學機制

1.1 利伐沙班藥理學作用機制

利伐沙班是一種口服抗凝藥，由德國拜耳制藥公司研發，并獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）許可上市[7]。此藥首先通過高通量篩選，得到高效唑烷酮類，其化合物為FⅩa 抑制劑，是一種先導化合物，再衍生出一系列唑烷酮類化合物。FⅩa 位于血液凝集反應的上游，是一種絲氨酸蛋白酶，其位置處在連接內外源性激活途徑共同通路的中心，FⅩa 不但可以阻斷內源性凝血，還可抑制外源性凝血。凝血酶生成的限速成分主要為FⅩa，其在血液凝集反應中可放大生物信號，一個FⅩa 抑制分子可抑制138 個凝血酶分子的生物學功能[8]。因此，相較于凝血酶抑制劑，理論上講，FⅩa 具有更高的抗凝效果。利伐沙班是新合成的小分子，與Ⅹa 因子具有較高的親和力，結合后可直接抑制Ⅹa 活性，還可抑制游離FⅩa 活性。利伐沙班作用機制與低分子肝素不同，無須其他因子參與[9]。此外，利伐沙班無須注射給藥也無須監測凝血功能，是預防骨科大手術后DVT 發生的較好選擇。

1.2 利伐沙班藥物相互作用

有研究將利伐沙班聯合阿司匹林、萘普生等非甾體類抗炎藥用于臨床抗凝治療，分析這些藥物對利伐沙班的藥效、藥物毒理學及藥動力學的影響，結果顯示盡管有部分患者對聯合用藥敏感，但利伐沙班聯合阿司匹林或利伐沙班聯合萘普生并沒有表現出臨床意義上的相互作用。同時，利伐沙班與地高辛等正性肌力藥物也無相互作用，并不延長QTc 間期[10]。另有研究也提示[11]，利伐沙班與大多數藥物聯合應用較為安全，不增加患者的出血風險。

1.3 利伐沙班藥動力學

利伐沙班作用直接、吸收快，口服后2～4 h 可達到血藥最高濃度。口服給藥，利伐沙班ED50分別低于1 mg/kg、5 mg/kg。犬動物實驗模型顯示，此藥半衰期為0.9 h，血漿清除率為0.3 L/(kg·h），生物利用率為60%～85%[12]。利伐沙班進入體內后，原型藥物的1/3 經腎排出，2/3 經肝臟代謝。同時，利伐沙班抗凝效果存在劑量依賴性，增大劑量后可以明顯抑制FⅩa 活性，延長PT 及APTT 時間，抑制作用峰值為20%～68%。利伐沙班在體內達到穩定血藥濃度后，對FⅩa 的抑制作用與給藥24 h無統計學差異。同時，研究表明，飲食對利伐沙班抗凝作用有一定影響，進食后服用利伐沙班最大PT 篩檢延時被延至0.5～1.5 h[13]。

2 利伐沙班臨床應用

2.1 利伐沙班在骨科大手術后預防VTE 形成中的作用

利伐沙班已經被批準應用于骨科大手術患者預防VTE 形成中，以降低VTE 和治療DVT，降低DVT 復發及肺栓塞風險。Ⅱ期臨床試驗證實[14]，利伐沙班與骨科大手術后DVT 的發生沒有明顯的劑量依賴關系，因此固定給藥劑量可達到穩定的藥效學水平。有研究比較口服利伐沙班5 周與皮下注射依諾肝素對髖關節、膝關節置換術患者DVT 預防的療效及安全性，結果顯示患者口服利伐沙班對預防髖關節、膝關節置換術患者血栓長期預防安全有效，兩者無統計學差異，但利伐沙班給藥更為便捷，患者依從性更好[15]。一項前瞻性研究對隨機納入的2531 例骨科大手術患者進行評價，將符合要求的患者采用隨機數字表法分為術后口服利伐沙班組及術后皮下注射依諾肝素組，兩組均連用藥10～14 d，結果提示利伐沙班組預防髖關節、膝關節置換術后VET 的效果明顯優于依諾肝素組，且出血率低[16]。

2.2 利伐沙班對靜脈血栓栓塞的作用

靜脈血栓栓塞性疾病在臨床十分常見，包括四肢靜脈血栓、肺栓塞等。靜脈血栓的發生主要為靜脈內血流減慢或觸發高凝狀態導致血小板活化聚集，進而導致血栓形成。栓子脫落隨體循環到達右心房、右心室然后隨肺循環到達肺動脈，導致肺動脈栓塞。大的肺動脈栓塞可造成低氧血癥往往導致患者死亡。《靜脈血栓栓塞癥抗栓治療指南》[17]中指出，利伐沙班可替代華法林用于治療靜脈栓塞性疾病。同時，該指南中也推薦利伐沙班作為肺栓塞治療的藥物。Larsen TB 等[18]研究發現，對未明確病因的靜脈栓塞患者采用華法林或利伐沙班進行為期6 個月的治療隨訪，結果提示利伐沙班能顯著降低血栓栓塞發生和復發風險，且不增加患者的出血風險。

3 利伐沙班安全用藥影響因素

3.1 飲食對利伐沙班的影響

利伐沙班共有三種規格，分別為10 mg、15 mg、20 mg。10 mg 規格的利伐沙班服用后，胃腸吸收不受飲食影響，可在任意時間服用，不論是空腹還是飽腹，利伐沙班都會被胃腸道完全吸收，生物利用率接近100%。15 mg 與20 mg 規格的利伐沙班，食物可促進其吸收，需與食物同服。與空腹服用相比，飽腹服用利伐他班，生物利用度可提高39%。

3.2 合并用藥對利伐沙班的影響

利伐沙班抗凝作用具有預測性，治療窗寬，給藥多次后無藥物蓄積，與食物、藥物相互作用少，無須常規凝血監測。疑似服用過量、嚴重出血、發生DVT 或患者依從性差時，可測定PT 或抗Ⅹa 因子活性[8]。利伐沙班主要經CYP3A4 酶代謝，而CYP3A4 酶是轉運體蛋白P-糖蛋白的底物，不宜和伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑聯用。因此，利伐沙班在預防髖關節或膝關節術后DVT 時，若發生漏服，應立即服用，并與次日繼續每日服藥1 次。

3.3 利伐沙班使用禁忌

對于DVT 高?；颊?，臨床一般予以常規預防、藥物預防和物理預防等聯合預防措施，而對于高出血風險的患者，其最佳預防措施為物理預防，輔以其他預防措施。依據患者的肝腎功能、血小板計數來決定抗凝藥的使用，對于血小板減少的嚴重凝血功能障礙者禁用低分子肝素。對利伐沙班片劑中輔料過敏者、明顯活動性出血患者及孕婦和哺乳期婦女也禁止使用此藥[19]。

4 總結

骨科大手術對患者機體創傷較大，術中往往對血管內膜造成不同程度的損傷，且術后由于各種因素疊加啟動了內源性和外源性凝血系統。同時，術后長期臥床，使得患者運動量減少，血液易呈高凝狀態，靜脈血流緩慢易阻滯而形成血栓。大量研究證實，利伐沙班是目前較為理想的骨科大手術后抗凝藥物，可顯著降低術后DVT 發生風險，常規劑量不增加患者出血風險，且口服給藥方便快捷。