他汀類藥物的不良反應及其防治進展

萬 明

他汀類藥物的不良反應及其防治進展

萬 明

（南丹縣中醫醫院，廣西 河池 547200）

目前，他汀類藥物作為心血管疾病臨床診治工作中的一線用藥，使用人數在逐步增加，其在肝臟、腎臟、骨骼肌等部位產生的不良反應，以及誘發糖尿病的風險也開始受到廣泛關注。文章主要從現階段臨床對于他汀類藥物具體使用情況為基礎，進一步總結分析其不良反應及防治情況。

他汀類藥物；不良反應；防治

引言

他汀類藥物目前在臨床中主要作為治療外周動脈硬化性疾病、腦血管系統疾病以及冠心病等疾病的一線藥物，其主要作用包括改善內皮功能、降低低密度脂蛋白水平、穩定動脈硬化斑塊等[1]。不過雖然他汀類藥物具有較高的耐受性以及安全性，但是隨著該藥物在臨床中的廣泛應用，其對患者機體產生的不良反應也開始引發關注，特別是對于腎臟、肝臟、骨骼肌產生的不良反應以及誘發患者產生糖尿病風險已被廣泛重視[2]。本文將基于此對此類藥物產生的不良反應以及相關防治方法展開綜述，為今后在提升藥物使用安全性，并實現對不良反應發生率的良好控制提供參考。

1　他汀類藥物對于肝功能產生的影響

根據相關臨床資料顯示，患者在使用他汀類藥物后，導致其轉氨酶輕度上升的概率約為2%，常規劑量下造成轉氨酶顯著升高的概率約為1%，同時其指標升高時間往往在治療開始后到治療三個月之間，不過此種變化往往無關于病理學，該類藥物在同其他藥物聯合應用并產生相互作用效果后，往往會被認為是導致機體轉氨酶水平上升的重要因素[3]。一些研究報道顯示，通常情況下此類肝酶升高情況多為孤立性、無癥狀性，且呈現出一過性升高的態勢，七成左右的患者即便是他汀類藥物使用劑量維持在原有狀態，其肝酶指標依然可以逐步恢復到正常狀態。二十世紀初，國外便已有研究機構針對他汀類藥物說明書安全信息的修訂展開了公開發布。將其中原有針對使用他汀類藥物治療患者需要對肝酶指標定期實施常規檢測的內容進行刪除，并推薦患者可以在用藥前進行相關指標的監測，在以后用藥期間，其肝酶指標僅需在臨床需要時監測即可。

另有研究認為，患者在應用他汀類藥物治療后，其造成嚴重肝損害事件往往比較罕見，同時很難在個體患者中加以預測，所以通過采取常規肝酶指標監測的方式并不能夠產生過多積極影響。還有研究學者在對冠心病患者展開臨床分析時發現，中度肝功能異常的患者經他汀類藥物治療后均有顯著的肝功能改變，而未經他汀類藥物治療的患者肝酶指標仍處于增長狀態，針對這一研究結果可以發現，在對輕中度肝功能異常患者實施臨床醫治的過程中，選用他汀類藥物不但能夠對肝功能起到良好的改善作用，同時也會對心血管事件發病率產生有效的控制效果。這一研究結果也使臨床醫師進一步明確，在實際臨床診治工作中，不應當將患者肝酶指標輕度升高或中度升高成為拒絕采取他汀類藥物治療的依據。有研究顯示，當患者在服用他汀類藥物的同時，聯用大環內酯類抗生素或鈣通道阻滯劑后，往往會造成不良反應發生率的增加[4]。若在用藥過程中，將他汀類藥物使用劑量調整為中低劑量，則往往不會額外提升肝功能異常的發生風險，不過若用藥劑量調整為大劑量，則會出現明顯的肝腎功能損害問題。雖然他汀類藥物在大部分情況下的使用是比較安全的，但是對于一些患有慢性肝病或其他疾病的患者而言，首先需要面對的便是安全性問題，其在應用他汀類藥物治療后，需要繼續密切監測其機體相關指標的變化，同時建議此類患者應當在接受評估且確保無異常后，再開始應用[5]。

2　他汀類藥物對肌肉產生的影響

患者應用他汀類藥物后會對肌肉形成一定影響，主要臨床癥狀表現以橫紋肌溶解、肌痛、肌病、肌炎為主，其中最為嚴重的他汀類藥物不良反應則為橫紋肌溶解，一旦發生，則容易導致患者出現彌漫性血管內溶血、急性腎功能衰竭等，若病情進一步加重，甚至會導致患者失去生命[6]。有研究顯示，患者在使用他汀類藥物以后，每10萬例患者中大約會出現5例肌無力/肌痛癥狀，同時其肌酸激酶上升幅度在正常范圍上限的十倍以上，同時在每10萬例患者中大約會出現1.6例橫紋肌溶解癥的患者。相對較為常見的不良反應癥狀包括肌痛、輕度肌肉損害、同時伴有或不伴有肌酸激酶升高的癥狀，通常情況下每100例患者中便會出現2例至7例。

導致他汀類藥物產生不良反應的具體原因及其發病機制暫不明確，根據現階段的研究顯示，其可能大致包括以下幾點內容：（1）當患者用藥后，其會對機體中輔酶Q10的合成產生一定的抑制作用，進而造成線粒體呼吸功能出現異常，致使肌細胞能量合成受到影響[7]。（2）將患者機體中膽固醇合成量降低后，會造成機體細胞膜表面上的磷脂及膽固醇比例降低，對鈉離子、氯離子以及鉀離子通道產生不利影響，致使細胞復極化、極化產生變化。（3）患者使用他汀類藥物以后，其導致游離脂肪酸的β氧化不斷減少，進而使骨骼肌脂質出現沉積。（4）此類藥物的使用，會導致患者細胞質中鈣離子濃度不斷增加，進而出現鈣穩態的改變，最終造成細胞凋亡問題的出現[8]。（5）他汀類藥物作用在機體中，會導致輔酶Q10以及膽固醇的生物合成受到抑制，進而造成抗氧化防御功能不斷降低，使骨骼肌自由基負荷不斷增加，造成肌病、骨骼肌氧化損傷等問題的出現。面對此類問題，為有效降低他汀類藥物對患者造成的肌肉損害，最適合的防治方法便是將用藥劑量適當調節，運用低劑量實現最佳療效[9]。此外，若患者年過大，其在應用他汀類藥物治療時，相關肌肉損害的產生風險會進一步增加，所以面對這一情況，應當在患者用藥治療之前對其肌酸激酶含量進行檢測，并在治療過程中對該指標進行定期監測，一旦出現高度疑似肌肉損害或已經產生肌肉損害，則需立刻停止用藥，并予以針對性的臨床診治手段[10]。

3　他汀類藥物對新發糖尿病產生的影響

有研究顯示，在對接受他汀類藥物治療的患者實施跟蹤隨訪后發現，與造成糖尿病發生風險相比，此類藥物對于保護心血管事件的發生、降低死亡風險所產生的效果明顯更強，由此可以看出他汀類藥物在臨床中的應用具有一定的安全性[11]。另有回顧性研究報道發現，患者在使用他汀類藥物治療后，會導致新發糖尿病發生風險顯著升高，同時該疾病的產生往往與藥物的使用時間以及使用劑量密切相關。還有研究報道指出，此類藥物的使用會顯著升高糖尿病發病幾率，且以基線血糖低的患者更為顯著[12]。

目前，雖然他汀類藥物能夠促進新發糖尿病發生風險提升的這一觀點已經得到很多研究證實，但是其產生的具體機制暫未明確，現有分析報道認為，導致其產生的機制主要包括以下幾點：（1）患者在使用他汀類藥物以后，會導致胰島素信號傳導出現異常，進而造成脂肪細胞分化量降低，使胰島B細胞的分泌量減少。（2）PTEN基因的表達會受他汀類藥物的影響而出現活性增強的情況，使胰島素抵抗癥狀進一步增加，敏感性進一步降低，并使血糖控制受到影響，最終造成糖尿病發病率的不斷提升[13]。（3）該藥物能夠對低密度脂蛋白受體在肝臟及周圍組織的表達產生調節作用，當其增加后，會造成胰島功能出現異常，同時還會使細胞膽固醇不斷積聚，最終產生糖尿病。結合以上內容可以發現，他汀類藥物的使用會導致新發糖尿病發生風險的進一步升高，特別是一些患者存在基礎糖穩態異常的情況，其發病風險相對更高[14]。因而防治措施應當從以下內容出發：首先在未確認糖尿病患者接受他汀類藥物治療之前，應當對其危險因素做出科學評估，然后對患者不良生活方式加以重視及改進，還可改善非藥物治療方法等。

4　他汀類藥物對腎功能產生的影響

通常來講，此類藥物對于患者腎功能產生的作用相對較為安全，不過目前他汀類藥物對于尿蛋白以及腎功能的影響依然存在著一定的爭議。有國外研究學者認為，在患者接受他汀類藥物治療以前，應當相對其腎功能做出科學評價，不過在治療過程中無需因觀察不良反應而出現常規則定尿蛋白及血清肌酐等工作[15]。有研究資料顯示，對部分患者應用高劑量他汀類藥物，另對部分患者應用低劑量他汀類藥物治療，在半年的治療時間內進行隨訪研究，其結果顯示，相較于低劑量組，高劑量組產生急性腎損傷的風險明顯更高。另有研究顯示，他汀類藥物對于尿蛋白產生的影響并沒有明顯差別，同時相比較于安慰劑治療，他汀類藥物的使用能夠減緩蛋白尿的進展以及腎小球濾過率的下降速度[16]。

5 他汀類藥物對中樞神經產生的影響

5.1　認知功能障礙

隨著他汀類藥物在臨床中的不斷推行使用，其在神經系統方面出現的不良反應也開始逐漸增多，常見的癥狀表現多以失眠、感覺異常、震顫、眩暈、記憶功能障礙等[17]。但是截止到目前對于認知功能障礙方面并沒有確切的臨床試驗證據。有研究顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，應用他汀類藥物治療的患者出現外周神經病的例數幾乎無差異（前者8例，后者10例）。另有研究顯示，在對3000例患者實施對比研究后，應用他汀類藥物治療的患者并未出現過多認知功能障礙的情況，因此對于此類患者，在開展臨床診治的過程中，如果發生了神經系統癥狀，則可先接受全面、系統的神經學評價，從而將腎功能不全、癌癥、糖尿病、甲狀腺功能下降以及酒精濫用等繼發性原因進行排除，最終產生良好的防治作用[18]。

5.2　顱內出血

美國卒中學會以及美國心臟學會于2013年1月首次在急性缺血性卒中患者相關管理指南中推薦使用他汀類藥物，并建議在缺血性腦卒中急性期使用，這一報道的出現也說明缺血性腦卒中患者在應用他汀類藥物治療后，不但能夠產生有效的一級預防、二級預防，同時對于急性期患者的治療同樣能夠產生諸多積極作用，從而成功將預防工作轉變為治療工作[19]。目前他汀類藥物對于血清膽固醇的升高擁有良好的控制作用，且在臨床中的應用較為廣泛，有研究報道顯示，高膽固血癥患者在接受他汀類藥物治療后，其腦卒中風險能夠有效降低。不過還有一些臨床數據顯示，此類患者在應用他汀類藥物以后，會造成其出血性腦卒中的發病風險進一步增加。有研究學者指出，在應用靜脈溶栓藥物對缺血性腦卒中患者的實施臨床診治后，若使用他汀類藥物治療，其用藥劑量將會與癥狀性顱內出血風險產生一定的關聯，相比較未使用該藥治療的患者而言，大劑量或中等劑量用藥的風險會明顯提升，不過其治療的整體優勢要較風險更高[20]。雖然目前臨床中有資料顯示他汀類藥物的使用會導致顱內出血風險增加，但是經整體分析后，其分析結果對于該理論并不支持，針對于此，國外相關學者展開了一項調查研究，結果顯示高血脂癥同腦出血風險較低的相關性并不會受到他汀類藥物的使用而降低，若患者攜帶ApoE2/E4或者ApoE4/E4基因型，還容易在使用藥物受造成腦葉出血風險的進一步提升，不過以上研究結果依然不過完善且存在研究局限，因此還需要做出進一步深入的研究與分析。

6　他汀類藥物對白內障產生的影響

有研究報道顯示，通過使用他汀類藥物，會對白內障發生風險有效控制，其中有學者在歐洲心臟病學會年會上針對13項研究展開分析后，結果顯示該藥物可以對白內障產生一定的保護效果，尤其是年輕人在接受長期藥物處方的狀態下效果更為明顯。不過也有研究報道提出了與之相反的論點，認為患者在應用他汀類藥物降低膽固醇的同時，會提升其年齡相關性白內障風險。在此研究中，專門針對因白內障來院接受治療的患者展開分析，在將高血壓、性別吸煙等因素做好控制之外，糖尿病以及他汀類藥物使用是造成年齡相關性白內障產生的主要危險因素，針對服用此類藥物的患者展開分析后，結果顯示約有半數以上同時存在2型糖尿病，僅有不到兩成的患者沒有出現任何一種類型的糖尿病。由此可見，年齡相關性白內障發病率以及增長速度同他汀類藥物的使用以及是否患有糖尿病關系密切。

7　他汀類藥物對腫瘤產生的影響

在2010年，關于他汀類藥物是否會對腫瘤疾病發生風險產生影響的話題已經在相關大型薈萃分析中得出結論，認為其不會帶來風險，這對他汀類藥物具有一定安全性的觀點也做出了進一步強化。除此以外，在對服用與未服用他汀類藥物的老年患者中展開統計分析，其研究結果發現，所有腫瘤類疾病的發病率均無顯著差異。還有一項研究專門針對人群為基礎展開了對照研究，其結果顯示，并沒有科學證據支持其同膀胱癌發病風險呈正相關或負相關，對于這一觀點的類似研究仍有很多，更有學者認為其存在潛在的保護作用，可以使子宮內膜癌、黑色素瘤等疾病的發生率進一步提升。該藥甚至于還能夠促進心臟移植后患者的存活率。不過也有學者在對前列腺癌根治術患者展開研究后發現，在對前列腺樣本實施病理分析時，其而結果顯示，與沒有服用過他汀類藥物治療的患者相比，應用他汀類藥物后，其復發率、病理分期等均顯著更高。由此可見，目前關于這一觀點的話題仍然需要通過大量臨床實踐研究以及總結分析做出評定。

8　結束語

綜上所述，目前臨床對于他汀類藥物的使用較為廣泛，其在實際應用中的安全性較高，但是對于肝功能、腎功能、肌病、新發糖尿病、認知功能障礙等方面依然存在不良反應發生情況，對患者治療效果及生活質量帶來影響，因此應當在實際臨床用藥開展過程中對不良反應的產生情況高度重視，明確其產生的特點，并采取更加具有針對性的防治措施，確保臨床用藥效果得以提升。

[1]袁成瑩，侯原平，常晶，等. 他汀類藥物在臨床應用中的主要不良反應及防治策略[J]. 中華老年多器官疾病雜志，2018，17(12): 949-951.

[2]黃騫. 他汀類藥物在臨床應用中的主要不良反應及防治策略[J]. 智慧健康，2019，5(12): 79-80.

[3]張鳴艷，蘇真真. 他汀類藥物的不良反應及防治對策分析[J]. 中國保健營養，2020，30(1): 1.

[4]陳旭. 冠心病治療中他汀類藥物的臨床應用[J]. 心血管病防治知識，2019，9(17): 29-31.

[5]牛國超，尹鳳榮，張曉嵐. 他汀類藥物致肝損傷的臨床特征及其防治[J]. 臨床薈萃，2018，33(6): 478-481.

[6]陳偉霞. 防治他汀類藥物的不良反應研究[J]. 糖尿病天地，2018，15(2): 106.

[7]周南希. 他汀類藥物與其他藥物聯用時所致不良反應的臨床分析[J]. 中華養生保健，2020，38(11): 184-185.

[8]陳新華，羅時梅. 不同劑量他汀類藥物短期治療后降脂效果及不良反應分析[J]. 中國衛生標準管理，2020，11(24): 120-123.

[9]練欽浪，李漢良，李趣云. 探討不同他汀類藥物治療腦梗死近期患者的臨床應用效果、不良事件情況[J]. 黑龍江中醫藥，2020，49(6): 160-161.

[10] 黃廣為. 丁苯酞聯合他汀類藥物治療缺血性腦血管病的療效及不良反應[J]. 中國衛生工程學，2020，19(4): 629-631.

[11] 趙敏. 他汀類藥物臨床使用不良反應分析及對策[J]. 中國藥物與臨床，2020，20(4): 632-633.

[12] 何愛榮，薛德剛，韓笑. 他汀類藥物治療老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的療效及安全性[J]. 中國醫藥指南，2020，18(30): 7-9.

[13] 趙冠耀，陳熒，李世浩，等. 缺血性腦卒中后高強度他汀類藥物治療的安全性與依從性分析[J]. 中國處方藥，2020，18(6): 5-7.

[14] 胡瑾，鄒康. 不同類型他汀類藥物對老年高脂血癥患者的降脂效果及安全性[J]. 臨床醫學研究與實踐，2020，5(32): 76-78.

[15] 鄒淑連，邱勤衛. 他汀類藥物與其他藥物聯用時所致不良反應的臨床分析[J]. 基層醫學論壇，2019，23(32): 4695-4696.

[16] 齊君. 丁苯酞聯合他汀類藥物治療缺血性腦血管的療效及不良反應分析[J]. 中國實用醫藥，2019，14(7): 78-79.

[17] 王筱菁. 他汀類藥物用于治療高脂血癥患者的療效及不良反應的觀察與護理體會[J]. 首都食品與醫藥，2019，26(15): 178-179.

[18] 李文婷，王竹云，馬文東，等. 阿司匹林聯合他汀類藥物治療腦血栓的臨床療效及藥物不良反應[J]. 飲食保健，2019，6(48): 78.

[19] 周春仲，鄧錫岳. 他汀類降脂藥物與其他藥物聯合應用所致藥物不良反應分析[J]. 中國現代藥物應用，2019，13(21): 223-224.

[20] 陳世雄，翟青. 老年冠心病患者他汀類藥物的非降脂作用及藥物不良反應觀察[J]. 現代儀器與醫療，2018，24(6): 147-148，81.

Adverse Reactions of Statins and Progress in Their Prevention and Treatment

At present, statins are used as the first-line drugs in the clinical diagnosis and treatment of cardiovascular diseases. The number of users is increasing gradually. Their adverse reactions in liver, kidney and skeletal muscle, as well as the risk of diabetes, have also attracted widespread attention. Based on the current clinical use of statins, this paper further summarizes and analyzes its adverse reactions and prevention and treatment.

statins; adverse reactions; prevention and treatment

R96；R97

A

1008-1151(2022)01-0103-03

2021-11-15

萬明（1971－），男，廣西南丹人，南丹縣中醫醫院副主任藥師，從事藥學相關工作。